男，生后6 h因"哭声弱、呼吸困难"于2017年5月收入吉林大学白求恩第一医院新生儿科。患儿系母亲第2胎第2产，出生胎龄41周，自然出生，出生体重2.88 kg。否认宫内窘迫史，羊水多，脐带细，生后哭声弱，皮肤青紫，心率和Apgar评分不详。生后具体抢救过程不详，患儿仍有皮肤青紫、呼吸急促，吸氧下从产科转入我科。患儿母亲37岁，妊娠期未发现异常。父亲40岁，健康。兄长14岁，健康。否认异常家族史。体格检查：头围34 cm，入院早期易激惹，哭声响亮，之后自主活动少，皮肤白皙，双眼常有水平方向快速颤动，间断无诱因呼吸急促、三凹征阳性，呼吸频率快时可达120~130次/min，同时间断有呼吸减慢至呼吸暂停、皮肤青紫。入院早期四肢肌张力增高，之后肌张力一直明显减低，原始反射减弱。辅助检查：入院时血气分析提示pH 7.24，二氧化碳分压32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分压39 mmHg，乳酸10.7 mmol/L，碱剩余-13.7 mmol/L，之后复查血气分析正常。心肌酶提示肌酸激酶同工酶212.1 U/L，肌酸激酶5 654 U/L，乳酸脱氢酶1 336 U/L。头颅彩色超声示脑实质回声强，心脏彩色超声示动脉导管未闭（2.0 mm），卵圆孔未闭。血常规，C反应蛋白，肝、肾功能，宫内病毒抗体，肝、肾彩色超声，纤维喉镜检查，胸X线片，血、尿代谢均未见异常。视频脑电图：中度异常新生儿脑电图，多灶性（多）尖波、多尖慢波发放。眼底检查：双侧眼底出血，右眼视网膜色素病变，左眼脉络膜缺失（图1）。头颅磁共振成像（MRI）提示存在"中线裂""蝙蝠翼状"和"三角形"第4脑室、"磨牙征"（图2）。结合患儿出生史、入院临床表现及辅助检查早期临床诊断为新生儿缺氧缺血性脑病。病情好转后行MRI，同时其存在间断呼吸急促及呼吸暂停、眼球震颤，更正临床诊断为Joubert综合征。

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图1

新生儿Joubert综合征患儿眼底检查，可见双侧眼底出血，右眼（A）视网膜色素病变，左眼（B）脉络膜缺失

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图1

新生儿Joubert综合征患儿眼底检查，可见双侧眼底出血，右眼（A）视网膜色素病变，左眼（B）脉络膜缺失

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图2

新生儿Joubert综合征患儿头颅磁共振成像可见"中线裂"改变（A~F黑箭头示），"三角形"第4脑室（A、D、F白箭头），"蝙蝠翼状"第4脑室（B、E白箭头），矢状位小脑上脑与脑干垂直走行（C白箭头）

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A~F为不同切面

图2

新生儿Joubert综合征患儿头颅磁共振成像可见"中线裂"改变（A~F黑箭头示），"三角形"第4脑室（A、D、F白箭头），"蝙蝠翼状"第4脑室（B、E白箭头），矢状位小脑上脑与脑干垂直走行（C白箭头）

治疗：入院后予经鼻持续气道正压通气、稳定内环境、营养神经、对症治疗。有频繁呼吸急促及呼吸暂停出现，故曾应用气管插管、机械通气，早期不会自行吸吮，给予鼻饲喂养。住院治疗16 d好转出院，已脱离呼吸机辅助通气及吸氧，可自行进乳、吸吮慢。

出院后随访：每月1次定期随访，已随访至14月龄。患儿间断仍有呼吸急促表现，较前逐渐减轻，无呼吸暂停及皮肤青紫；仍有眼球震颤，频率较前低，无眼部运动受限，无眼睑下垂，监测眼底改变同前；自行进乳良好，体重增长正常；3月龄抬头，5月龄翻身，9月龄独坐，14月龄可勉强扶站，肌张力明显减低，智力发育轻度落后。

采集患儿及其父母血样标本进行Joubert综合征相关基因检测。患儿在TMEM67基因（8q22/NM_153704.5）外显子8发现了c.725A>G杂合改变，该变异为错义突变，预计会使所编码蛋白质第242位氨基酸由Asn变为Ser，患儿母亲携带有相同的基因变异。同时，患儿还在TMEM67基因（8q22/NM_153704.5）外显子16发现了错义突变c.1645C>T，其父亲携带有相同的杂合变异。

1969年，Joubert等^[1]首次报道Joubert综合征。已确认的Joubert综合征致病基因包括NPHP1、AHI1、INPP5E、TMEM67基因等^[2]，这些基因所编码的蛋白产物多与初级纤毛的结构和功能密切相关，故认为Joubert综合征是一种纤毛疾病。本例患儿及其母亲发现的错义突变，已有报道认为可引起Joubert综合征6型；而与其父亲在TMEM67基因外显子16发现的相同错义突变，尚待更深入的功能研究。

Joubert综合征多发于男孩，最早于新生儿期即可发病。常见临床表现包括肌张力减低、发育迟缓、眼球运动异常、呼吸节律异常，也可伴有共济失调、口面部畸形、视觉缺损等。其中婴儿期常见的症状为呼吸暂停、呼吸急促、眼球震颤、肌张力低，而至儿童期则以运动及智力发育迟缓较为显著。本例新生儿眼底检查显示视网膜色素病变、脉络膜缺失，在报道中并不多见。需注意临床上对于已经诊断Joubert综合征的患儿，应完善检查，明确是否存在其他脏器受累。Joubert综合征存在特异性影像学改变，MRI为其首选影像学检查方法，主要改变为"中线裂""蝙蝠翼状"和"三角形"第4脑室、"磨牙征"。本例患儿具有上述全部典型头颅MRI改变。朱珍等^[3]在16 500例头颅CT检查中共发现12例中线裂患儿，其中10例结合临床诊断为Joubert综合征，故临床上发现MRI改变时，也需要结合其临床特征才能诊断。Joubert综合征的诊断必须具备小脑蚓部发育不全、肌张力减退、发育迟缓这3项，异常呼吸、异常眼运动这2项中至少存在1项，结合头部影像学，临床诊断并不困难。本例患儿入院早期曾误诊为新生儿缺氧缺血性脑病，主要是因为出生时抢救史，入院时易激惹、肌张力高，曾抽搐1次，头颅彩色超声及血气分析均符合缺氧缺血性脑病表现。但单纯脑病患儿很少表现为眼球震颤、呼吸急促与呼吸暂停交替出现、眼底改变，当合并此征象时，需特殊注意Joubert综合征。

关于治疗的主要措施包括：（1）婴儿期主要是呼吸问题，在早期及时给予呼吸、喂养支持，必要时给予机械通气。（2）儿童期的发育迟缓及认知行为障碍，物理治疗及康复训练有效。（3）对于伴发的畸形，部分可以通过手术进行矫治，需注意Joubert综合征患儿常对麻醉剂非常敏感，可能导致呼吸抑制，但麻醉剂非绝对禁忌^[4]。（4）Joubert综合征患儿常常合并多脏器受累，且于不同年龄逐渐出现，故每年均应进行眼科评估、肝肾功能、尿常规、肝肾彩色超声等以便及早发现相关并发症。由于受累脏器及程度不同，预后差异较大。小于6岁患儿死亡原因多为呼吸衰竭，而年长者多因肾功能衰竭死亡^[5]。当Joubert综合征伴随有脑外症状时病死率较高。

目前Joubert综合征无确切有效的治疗办法，多数患儿预后不佳，因此，产前行相关检查及早发现、适时终止妊娠至关重要。超声检查作为产前筛查及诊断的主要方法，其诊断Joubert综合征的重要线索为小脑延髓池增宽和小脑蚓部发育不良。