1例主诉为"体重不增2个月余，发现血钙过高半个月"的患儿就诊于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科，患儿血浆游离钙1.57 mmol/L，总钙3.3 mmol/L，磷0.99 mmol/L，B超提示双肾钙盐沉积，全外显子基因测序发现，患儿存在SLC34A1基因c.581G>A（p.G194D）和c.627delC（p.D209Efs*77）复合杂合变异，诊断为特发性婴儿高钙血症。国内尚无SLC34A1基因变异患者报道。
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患儿 女，5个月16日龄，因"体重不增2个月余，发现血钙过高半个月"2018年10月于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科就诊。患儿入院前2个月因体重不增，予高热量奶粉喂养，并补充维生素D 400 U/d，1周前复查血气分析提示血浆游离钙1.57 mmol/L（参考值1.12~1.23 mmol/L），总钙3.30 mmol/L（参考值2.25~2.67 mmol/L），磷0.99 mmol/L （参考值1.45~2.10 mmol/L），B超提示双肾钙盐沉积，为明确诊断入院。患儿为第1胎第1产，足月自然出生，出生体重2 900 g，Apgar评分不详，无窒息抢救史，母孕期健康，产检时提示患儿双肾回声增强。生后母乳喂养，否认乙肝、伤寒等传染病接触史。父母体健，非近亲婚配，否认家族性遗传性病史，无类似高钙血症家族史，父母血钙、血磷均正常。
入院体格检查：体温36.5 ℃，心率130次/min，呼吸30次/min，体重5 kg。神志清，精神可，面容无特殊，体格匀称，颈软，呼吸平稳、音清，心律齐，心音有力，未闻及杂音，腹平软，未及包块，生理反射存在，病理征阴性。
辅助检查（括号内为参考值）：肝肾功能、血气分析均正常，血浆游离钙1.76 mmol/L，总钙3.70 mmol/L，镁0.85 mmol/L（0.70~1.10 mmol/L），磷1.01 mmol/L，钠130 mmol/L（135~145 mmol/L），钾4.3 mmol/L（3.5~5.5 mmol/L），甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）2.6 ng/L（12.0~65.0 ng/L），25-羟基维生素D 207.51 nmol/L（25.00~200.00 nmol/L），尿钙与尿肌酐比值为0.39（<0.2），甲胎蛋白79.8 μg/L（0~30.0 μg/L），癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素正常，B超双肾钙盐沉积。CT提示双肾髓质多发钙盐沉积。
诊疗经过：入院后予停止维生素D补充，静脉补液及呋塞米利尿促进钙排泄，口服磷酸盐及枸橼酸钾治疗后，复查血浆游离钙1.07 mmol/L，总钙2.36 mmol/L，镁0.85 mmol/L，磷1.65 mmol/L，钠135 mmol/L，钾3.70 mmol/L，停用呋塞米2 d后血钙再次升高，综合临床表现及相关检查，初步诊断为特发性婴儿高钙血症（idiopathic infantile hypercalcemia，IIH）。与患儿家属沟通后，并经过苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准（批准文号：2018LW009），行基因检测：全外显子组测序及Sanger测序结果，发现患儿SLC34A1基因存在复合杂合变异，即SLC34A1 c.581G>A（p.G194D）和c.627delC（p.D209Efs*77）。SLC34A1基因的第194位氨基酸谷氨酰胺变为天冬氨酸和第209位氨基酸出现移码变异，随后第286位氨基酸出现终止密码子，经过一代测序确认（图1），该变异位点分别来自母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学会标准判断SLC34A1 c.581G>A符合PM2/PM3/PP3/PP4，SLC34A1 c.627delC符合PVS1/PM2/PP4为可能致病性变异[1]。
箭头为变异位点
出院后随访：患儿目前避免维生素D和钙的摄入，少晒太阳，口服磷酸盐每次2 ml，3次/d，枸橼酸钾口服液每次2 ml，3次/d。现随访1个月，最近一次门诊复查血清游离钙1.32 mmol/L，总钙2.67 mmol/L，磷1.41 mmol/L，体重增加2 kg。
IIH是由CYP24A1基因变异引起的IIH1和SLC34A1基因变异引起IIH2组成的一种常染色体隐性遗传疾病。IIH以严重高钙血症，生长受限，呕吐，脱水和肾髓质钙质沉积为主要特征。IIH2较罕见，国内尚无报道。在1552年，欧洲一些国家为预防佝偻病的发生，使用强化乳制品喂养婴儿后，发现他们出现不明原因的高钙血症伴PTH降低。后期即使口服预防剂量维生素D的婴儿也有这样现象发生，这难以用维生素D过量这个理由来解释，这种病被定义为IIH[1]。
2011年，Schlingmann等[2]通过全基因组连锁分析，在IIH患儿中找到了CYP24A1基因变异，并提出CYP24A1缺陷是IIH的病因。CYP24A1变异会引起活性代谢物1，25-（OH）2D3积累，对维生素D的敏感性增加，进而导致高钙血症的发生[3]。2014年，Rajagopal等[4]在探讨2例有高血钙、高尿钙、低血磷、低PTH和肾钙盐沉积表现的无血缘关系的阿根廷患儿病因时，通过外显子测序检测到SLC34A1基因A495H纯合变异。他们进一步过表达SLC34A1变异体的细胞，发现其对磷酸盐摄取显着降低，验证该位点致病性，证实SLC34A1纯合变异是IIH2的主要致病原因。
血清钙的水平主要由维生素D和PTH共同维持。活性维生素D即1，25-（OH）2D 3的激活及失活是一个调控严格的连续羟基化过程。25OHD31α羟化酶（CYP27B1）和25-羟基维生素D3-24-羟化酶（CYP24A1）是维生素D代谢的限速酶，CYP27B1促进活性维生素D的形成，而CYP24A1促进活性维生素D的失活，在维生素D的代谢途中起到关键作用。当CYP24A1基因变异时，1，25-（OH）2D 3出现累积，引起血钙升高[5]。CYP27B1受成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）FGF23-klotho的负调控作用。FGF23-klotho可以将维生素D代谢与磷酸盐平衡紧密联系起来。肾脏近端小管中磷酸盐的重吸收通过磷酸钠协同转运蛋白2A（NaPi-Ⅱa）和2C（NaPi-Ⅱc）发挥作用，FGF23与磷酸盐浓度呈正相关。SLC34A1基因编码NaPi-Ⅱa蛋白，该基因发生致病性变异会影响NaPi-Ⅱa功能，近端肾小管重吸收磷酸盐出现故障，即患者出现低磷血症，这会引起循环FGF23降低。FGF23的降低会增加CYP27B1表达和抑制CYP24A1表达。这些作用一起促进1，25-（OH）2D3增加，导致高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症[6]。
高血钙的病因首先需要考虑比较常见的原发性甲状旁腺功能亢进或恶性肿瘤，该患儿PTH低，结合肿瘤指标及影像学检查可排除。另外一些少见的原因，如家族性低尿钙性高钙血症、Williams-Beuren综合征、低磷佝偻病也需要考虑。该患儿PTH低，尿钙高，无特殊面容，无骨骼异常及其他系统表现，不符合以上疾病。
IIH的临床表现主要表现为高血钙，可有生长受限，呕吐，多尿和嗜睡等。实验室检查还包括高尿钙，低PTH，肾脏钙盐沉积等。IIH的高血钙通常在1岁后消退，个别报道科持续到成年期，甚至成年出现肾功能不全[6]。此外，有报道在存在SLC34A1致病性变异的患者在婴儿期无任何临床表现，而24岁时出现肾结石，高血钙的"迟发型"IIH患者，这名患者合并有肾结石和骨质疏松症[7]。IIH2除了以上表现，还会伴有低血磷。本例患儿有IIH2的典型临床表现，如体重不增，高血钙，高尿钙，低血磷，低PTH和肾脏钙盐沉积，与疾病表现一致。如果在早期识别出IIH患者，对患儿及家属是很受益的。Hureaux等[8]对在孕期常规产前超声提示肾回声增强的3例患儿出生后行二代测序，检出SLC34A1基因变异，并通过婴儿出生后的血液检测结果证实诊断。本例患儿在母亲孕期胎儿B超也提示肾回声增强，若出生后进行基因检测，可早期恢复正常钙及磷。在高钙血症的急性期，不积极治疗会危及生命。急性期治疗包括停止维生素D摄入，予低钙饮食，静脉补液和使用呋塞米，糖皮质激素和帕米膦酸盐。血清游离钙水平在数天至数周内恢复正常。但是，IIH2仅通过限制钙的摄入和促进钙的排出，高钙血症症状可能不会很快缓解，补充磷酸盐会导致低磷的快速校正，钙代谢的快速正常化以及体重迅速增加。磷酸盐补充开始可以0.5~1.0 mmol/（kg·d）的剂量[6]。长期治疗包括少晒太阳，停止维生素D及钙的摄入。
综上所述，IIH的患者需要考虑存在CYP24A1和SLC34A1基因变异，高钙血症合并低磷血症时需考虑SLC34A1基因变异，明确诊断需要行基因检测。由于高钙血症死亡率较高，早期识别很重要。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
