患儿　女，9岁，主因"肢体无力2年3个月余，加重7个月"于2018年1月就诊北京大学第一医院。患儿早期智力、运动发育正常。5岁9月龄起无明显诱因在做操时发现双上肢上举费力，右侧为著，当时双下肢活动尚可，跑跳正常。当地医院查血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）466 U/L（正常值25~170 U/L）；血串联质谱分析、尿气相色谱-质谱分析、肌电图、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脊髓MRI及肺功能均未见异常，未予进一步诊治。患儿双上肢无力呈缓慢加重，至8岁5月龄时，双上肢无力明显加重，刷牙、举杯喝水均费力，穿衣困难，并出现双下肢无力，表现为跑跳差、蹲起费力、上楼梯困难，右侧肢体无力较左侧著。至9岁时进展至走路易摔倒、平卧位不能自行坐起。病程中不伴有发热、皮疹，无呼吸困难、饮水呛咳及吞咽困难。既往史、个人史无特殊。家族中无类似患者，患儿弟弟5岁，体健。入院体格检查：神志清，反应可，心、肺、腹未见异常；走路不稳，Gowers征（+），左侧肢体近端肌力3级，远端肌力4级，右上肢近端肌力2级，右下肢近端肌力3^-级，远端肌力4级，四肢肌张力减低，无共济失调体征，四肢腱反射均未引出，双侧巴氏征阴性。住院后复查CK 299 U/L；因考虑四肢肌力不对称，近半年病情进展较快，不除外炎症性肌病，查红细胞沉降率、免疫球蛋白、补体、自身抗体谱、甲状腺功能及甲状腺抗体均正常；肌炎相关抗体PL7抗体阳性（+++），余阴性；双侧臀部及大腿肌肉MRI提示水肿、脂肪浸润改变，左右病变不对称，右侧著，其中肌群受累呈选择性：闭孔内外肌、大腿后群（半膜肌、半腱肌及股二头肌）和部分内侧肌群（股薄肌）受累较重，而臀大肌未受累，大腿前群肌肉（股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、缝匠肌）受累较轻（图1）。肌电图显示左肱二头肌运动单位电位时限缩短，提示肌源性损害可能性大。进一步行左肱二头肌活检光镜下显示多灶性分布的肌肉萎缩、不同程度坏死和再生，肌纤维内不规则空泡和嗜酸性胞质体，不能除外炎症性肌病（图2）；主要组织相容性抗原-Ⅰ（major histocompatibilityantigen-Ⅰ，MHC-Ⅰ）免疫组织化学染色示部分萎缩肌纤维呈阳性表达，亦提示炎症性肌肉病理改变可能。

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图1

还原体肌病患儿9岁时臀大肌及大腿肌肉磁共振成像　A：T1加权成像（T1WI）序列显示双侧闭孔内外肌脂肪化（白色箭头），双侧臀大肌未受累（黑色箭头）；B：T2脂肪抑制像（STIR）序列显示闭孔内外肌束内散在高信号，提示肌肉水肿；C、E：不同层面T1WI序列显示左侧大腿前群肌肉未受累，右侧大腿前群及双侧大腿内侧肌群、后群肌肉均有脂肪化，右侧大腿肌肉萎缩；D、F：不同层面T2 STIR序列显示右侧大腿前群及双侧大腿内侧肌群、后群肌肉散在高信号，提示病变肌肉伴有水肿

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图1

还原体肌病患儿9岁时臀大肌及大腿肌肉磁共振成像　A：T1加权成像（T1WI）序列显示双侧闭孔内外肌脂肪化（白色箭头），双侧臀大肌未受累（黑色箭头）；B：T2脂肪抑制像（STIR）序列显示闭孔内外肌束内散在高信号，提示肌肉水肿；C、E：不同层面T1WI序列显示左侧大腿前群肌肉未受累，右侧大腿前群及双侧大腿内侧肌群、后群肌肉均有脂肪化，右侧大腿肌肉萎缩；D、F：不同层面T2 STIR序列显示右侧大腿前群及双侧大腿内侧肌群、后群肌肉散在高信号，提示病变肌肉伴有水肿

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图2

还原体肌病患儿9岁时左侧肱二头肌病理改变　A：HE染色显示病变呈局灶性分布，可见肌纤维萎缩、不同程度坏死，不规则空泡；B：HE染色可见胞质内嗜伊红团块；C：改良Gomori染色可见胞质内蓝紫色小体；D：甲萘醌-硝基四氮唑盐（M-NBT）染色可见大量蓝紫色小体，为还原体

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图2

还原体肌病患儿9岁时左侧肱二头肌病理改变　A：HE染色显示病变呈局灶性分布，可见肌纤维萎缩、不同程度坏死，不规则空泡；B：HE染色可见胞质内嗜伊红团块；C：改良Gomori染色可见胞质内蓝紫色小体；D：甲萘醌-硝基四氮唑盐（M-NBT）染色可见大量蓝紫色小体，为还原体

治疗及转归：结合患儿肌肉MRI和肌肉病理，考虑"炎症性肌病"可能性大，但患儿病程较长，不能除外遗传性肌病，故同时送检家系全外显子基因测序以协助诊断。给予丙种球蛋白（2 g/kg）静脉输注、甲泼尼龙冲击[20 mg/（kg·d）×3 d]并序贯足量泼尼松口服、辅酶Q₁₀口服，辅以康复训练，患儿走路姿势略好转。但患儿出院后1个月随访，病情未进一步好转。此时家系全外显子测序回报，示FHL1基因c.311G>A，p.C104T，为已知杂合新生致病性变异，父母均为正常基因型（图3）。进一步对患儿肌肉活检组织进行甲萘醌-硝基四氮唑盐（menadione-nitrobluetetrazolium，M-NBT）染色，胞质内可见蓝紫色包涵体（图2）；肌肉电镜发现肌膜下及肌原纤维之间大量高嗜锇颗粒，部分形成大的包涵体，可见少数指纹样小体（图4）。根据M-NBT染色见蓝紫色包涵体，及FHL1基因发现致病性变异，最终确诊还原体肌病。减停泼尼松，继续康复训练，定期随访1年半，患儿肢体无力呈缓慢加重，尚可独走，但较易摔倒。

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图3

还原体肌病患儿FHL1基因测序结果　患儿FHL1基因杂合变异c.311G>A，p.C104T，其父母均为正常基因型

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注：箭头示变异位点

图3

还原体肌病患儿FHL1基因测序结果　患儿FHL1基因杂合变异c.311G>A，p.C104T，其父母均为正常基因型

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图4

还原体肌病患儿左侧肱二头肌电镜下病理改变　A、B：大量高嗜锇颗粒（箭头），主要位于肌膜下（A）和核周（B）；C：指纹样小体（箭头）；D：指纹样小体

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图4

还原体肌病患儿左侧肱二头肌电镜下病理改变　A、B：大量高嗜锇颗粒（箭头），主要位于肌膜下（A）和核周（B）；C：指纹样小体（箭头）；D：指纹样小体

还原体肌病是一种罕见的肌原纤维肌病，致病基因FHL1位于Xq26，为X连锁显性遗传，其特征为肌纤维胞质内出现嗜伊红物，其内含丰富巯基，可将M-NBT还原为蓝紫色，因此命名为还原体肌病^[1,2]。根据临床表现分为严重型（OMIM 300717）和轻型（OMIM 300718），其中轻型在儿童后期或成人期起病，表现为四肢或全身进展性非对称性肌无力。本例患儿肌无力为非对称性，以右侧为著，符合轻型还原体肌病的临床特点，但其起病相对既往文献报道的更早，且近期病情进展相对快，提示该疾病的病程进展可以是非匀速的。本患儿的肌肉MRI显示肌群受累具有选择性：闭孔内肌、大腿后群和部分内侧肌群受累重，大腿前群肌肉受累轻，而臀大肌未受累；这与Astrea等^[3]总结的还原体肌病的肌肉MRI特点一致，可作为临床上诊断的重要线索。本例患儿肌活检光镜下病变呈局灶性分布，可见肌纤维萎缩、不同程度坏死和再生，该病理改变也可见于坏死性肌病。但本例患儿HE染色见胞质内大量嗜伊红团块，改良Gomori染色为紫色，M-NBT染色呈蓝紫色，为还原体肌病所独有^[1,2,4]，以此可与坏死性肌病相鉴别。另外，M-NBT在多数临床中心并非常规染色，因此当HE染色中见大量嗜伊红物时需要考虑到还原体肌病，并加染M-NBT。本例患儿电镜下可见肌膜下及核周大量高嗜锇颗粒、还原体及少量指纹样小体，符合还原体肌病的电镜特点^[1,2,4]。但需要注意其电镜下表现异质性大，取决于疾病阶段：早期为肌膜下大量高嗜锇颗粒，之后逐渐形成椭圆形的颗粒状、微管状、多孔状结构，即还原体，严重者形成指纹样小体。本例患儿临床表现为儿童期起病的进展性肌无力，查体以近端肌无力为著，四肢腱反射未引出，辅助检查血清CK轻度升高，肌肉MRI及肌肉活检证实肌肉病变，故定位诊断考虑肌肉病变。定性诊断（1）免疫性：患儿既往发育里程碑正常，近期病情进展较快，肌无力呈不对称性，肌肉MRI提示肌肉水肿，肌活检提示坏死性肌肉病样病理改变，MCHC-Ⅰ染色呈阳性，均支持免疫性；但其发病较隐匿，免疫治疗无效，为不支持点；（2）遗传性：其发病隐匿，需考虑，但近半年病情进展相对快为不支持点。患儿病初误诊为炎症性肌病，在全外显子组测序发现FHL1基因新发变异，且为已报道致病性变异后，重新全面评估患儿，复习肌肉活检标本电镜所见，进一步行肌肉M-NBT染色，发现蓝紫色包涵体，最终确诊还原体肌病。本例患儿除典型还原体肌病表现外，还伴有一些类似炎症性肌病的表现，包括肌肉MRI显示肌肉轻度水肿、肌肉病理MCHC-Ⅰ染色阳性等，既往少见报道。但在Duchenne型肌营养不良、面肩肱肌营养不良等其他遗传性肌病中，也发现伴有非特异性炎症的表现，提示免疫反应可能一定程度参与了部分遗传性肌病的发病过程。本例患儿虽有类似炎症性肌病的表现，但起病相对炎症性肌病更隐匿，且对免疫治疗反应欠佳，考虑到临床表现不典型，送检家系全外显子基因测序，最终协助明确诊断。对于隐匿起病的不对称性肌无力，如肌肉MRI发现臀大肌未受累，大腿后群及内侧肌群受累较前群突出，需考虑到还原体肌病的诊断，肌肉病理中发现M-NBT染色呈蓝黑色的包涵体及FHL1基因检测发现特定位点变异可明确诊断。