2例长节段脊髓磁共振成像信号改变的Leigh病患儿分别为3岁男性和8岁女性。分别于2018和2020年就诊于广州市妇女儿童医疗中心。主诉分别为“左下肢乏力半年余，右下肢乏力2个月”和“双下肢乏力5个月余伴排尿困难1周”。2例患儿分别存在MT-ND4基因m.11470A>C变异和MT-ND5基因m.13514A>G变异。经线粒体鸡尾酒疗法治疗后，2例患儿病情改善。
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例1 男，3岁，因“左下肢乏力半年余，右下肢乏力2个月”于2018年就诊于广州市妇女儿童医疗中心神经内科。入院前半年患儿无明显诱因出现左下肢乏力，入院前2个月左下肢乏力加重伴右下肢乏力，不能独走，伴吞咽困难及饮水呛咳。患儿为其母第3胎第3产，出生胎龄39周，自然出生，出生体重2.7 kg。两个姐姐分别为13岁和7岁，均健康。患儿围生期无异常，3月龄抬头，6月龄会坐，2岁独走，智力发育正常。父母体健，非近亲婚配，无家族病史。
入院体格检查：体重11 kg，身高90 cm，头围48 cm，前囟闭合，神志清，五官端正，多毛。轻微眼球震颤，四肢肌力Ⅲ级，双下肢肌张力明显增高。膝反射活跃，踝阵挛阳性。双侧Gordon征阳性，余未见异常。
辅助检查：血乳酸3.60 mmol/L，脑脊液乳酸4.66 mmol/L（正常参考值1.1~2.2 mmol/L），血水通道蛋白4（aquaporin-4， AQP4）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗体阴性，血氨基酸、酰基肉碱，尿有机酸分析均未见异常，脑脊液常规及生化无异常、寡克隆带阴性。头颅及脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见双侧豆状核、尾状核、背侧丘脑、小脑半球、延髓斑片状异常信号，T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号，增强扫描病灶未见强化。颈段脊髓（C3~C7）、胸、腰段脊髓（T10以下水平）肿胀，信号异常，T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号，增强扫描病灶未见强化（图1）。
肌肉活检：骨骼肌纤维大小不等，少数肌纤维萎缩，未见破碎红纤维。琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）和细胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，COX）双染未见蓝染纤维。
基因分析：经家属知情同意，并经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会批准（穗妇儿科伦批字［2019］第40101号）。采集患儿及其父母外周血各4 ml及患儿肌肉活检标本，应用二代测序技术对线粒体基因组和核基因进行测序。送检血标本检测到MT-ND4基因m.11470A>C变异， 变异比例 65.4%，送检肌肉活检组织亦检测到MT-ND4基因m.11470A>C变异， 变异比例81.2%。该变异是新发变异，美国医学遗传学与基因组学学会指南判断该变异为致病。
治疗及随访：给予辅酶Q10、左旋肉碱、维生素B2、维生素B1、维生素E等治疗1周后，患儿可独走，痉挛步态，吞咽功能改善，予出院。4岁时因“流涎，嘴角歪斜，叹气样呼吸5 d”再次入院。予吸氧，静脉滴注左旋肉碱，继续辅酶Q10，维生素B2，维生素B1， 维生素E口服等治疗9 d，病情好转出院。随访至患儿5岁，可独坐，可扶走。
例2 女，8岁，因“双下肢乏力5个月余伴排尿困难1周”于2020年收入广州市妇女儿童医疗中心神经内科。入院前5个月出现双下肢乏力，逐渐加重，入院时不能独走，尿潴留，予尿管导尿。患儿为其母第4胎第3产，出生胎龄38周，自然出生，出生体重2.9 kg。患儿母亲第1胎于孕6周自然流产。姐姐、弟弟分别为11岁和2岁，均健康。患儿围生期无异常，3月龄抬头，7月龄独坐，2岁独走，智力发育正常。入院前2年曾出现眼睑下垂，晨轻暮重，外院新斯的明实验阳性，经激素单药治疗1年停药，眼睑下垂改善。父母体健，非近亲婚配，无家族病史。
入院体格检查：体重16.1 kg，身高116 cm，头围51 cm。神清，精神反应一般。眼睑无下垂，眼球活动灵活。四肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力增高，双下肢明显。膝反射活跃，踝反射阳性，余未见异常。
辅助检查：血乳酸3.25 mmol/L， 脑脊液乳酸4.86 mmol/L。血重症肌无力抗体及AQP4和MOG抗体阴性，血氨基酸和酰基肉碱、尿有机酸、脑脊液常规及生化未见异常，脑脊液寡克隆带阴性。泌尿系统B超未见异常。头颅及脊髓MRI示小脑脑沟加深，蚓部蚓裂增宽，延髓见斑片状T1加权像呈低信号、T2加权像呈高信号， 增强未见明显强化。颈、胸、腰段脊髓全段见斑片状T1加权像呈低信号、T2加权像呈高信号（图2）。
肌肉活检：光镜下可见散在少许小角状、条索形萎缩肌纤维；SDH染色见强反应血管，COX染色未见深染肌纤维。电镜可见肌膜断裂消失，肌原纤维之间有少量肌溶灶形成的低电子密度区域。
基因分析：经家属知情同意，并经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会批准（穗妇儿科伦批字［2019］第40101号）。采集患儿及其父母外周血各4 ml，应用二代测序技术对线粒体基因组和核基因进行测序。送检血标本检测到MT-ND5基因m.13514A>G变异，变异比例54.74%。该变异是新发变异，美国医学遗传学与基因组学学会指南判断该变异为致病。
治疗及随访：给予辅酶Q10、左旋肉碱、维生素B2、维生素B1、维生素E、艾地苯醌等治疗3周，患儿可独走，痉挛步态，可自行排尿，予出院。随访4个月，患儿可独走，下肢肌张力偏高，排尿正常。
Leigh病是一种早发性、进行性、神经退行性疾病，与线粒体氧化磷酸化缺陷有关。它是氧化磷酸化障碍中最常见的表型，其发病率约为1∶40 000新生儿 ［1］。该病的典型特征是亚急性起病的精神运动发育倒退。一项纳入130例Leigh患者的多中心研究显示［2］：该病的发病年龄中位数为7月龄，其中80.8% 于2岁前发病。大多数Leigh病患者（82.8%）的首发症状为运动异常。其他常见的临床表现是眼部异常（60.8%）、进食或吮吸困难（45.4%）、癫痫发作（39.2%）和呼吸功能障碍（37.7%）。本组2例患儿亦均存在运动异常，表现为痉挛步态及肌张力障碍。此外，例2出现尿潴留，排尿障碍，该症状在Leigh病患儿极为罕见。既往仅见1例Leigh病患儿出现排尿障碍，尿潴留的报道［3］，考虑患儿存在逼尿肌受累，神经源性膀胱，但遗憾的是文献报道未提及脊髓MRI检查结果。另外，例2既往曾出现眼睑下垂，晨轻暮重，外院新斯的明试验阳性，临床诊断重症肌无力，激素治疗有效。重症肌无力和线粒体脑肌病具有许多相似的临床特征，包括眼肌麻痹、上睑下垂、疲劳不耐受等。很难从上述临床特征区分这两种疾病。已有少量文献报道线粒体脑肌病与重症肌无力之间可能存在关联［4］。本报道也提示这两种神经疾病的罕见联系。因此，对于出现上睑下垂或眼肌麻痹，怀疑重症肌无力的非典型病例和常规治疗无效的病例应注意鉴别线粒体脑肌病，并需要跟踪随访这些患儿是否后续出现发育迟缓、步态障碍或其他神经症状。典型的Leigh 病患儿的神经影像学表现为基底节、脑干等的双侧对称性病变。与经典Leigh影像学表现不同的是，本组2例患儿出现明显的脊髓长节段MRI异常改变。查阅国内外相关文献（截至2020年5月1日），国外已有7例Leigh病患儿脊髓MRI异常被报道过，且均为颈髓MRI异常［5, 6, 7, 8］。而本组报道的2例Leigh患儿为颈、胸髓或颈、胸、腰髓长节段MRI异常，因此，当患儿脊髓MRI长节段异常时，需要将线粒体脑肌病纳入鉴别诊断。Leigh病在遗传学上具有高度异质性。与该病有关的线粒体或核基因组编码的基因已报道89个。大多数患者有细胞核DNA变异，25%的病例由线粒体DNA 变异引起。第1个引起Leigh病的线粒体DNA m.8993T>G变异于1992年被发现。本组报道的2例分别为MT-ND4基因m.11470A>C变异和MT-ND5基因m.13514A>G变异。既往1例成年发病的线粒体脑肌病伴乳酸中毒及卒中样发作患者MT-ND4基因m.11470A>C变异被报道过［9］，而该变异位点在Leigh病为首次报道。另外，MT-ND5基因的m.13514A>G变异由Sonam等［10］报道过，其报道了1例7岁确诊为m.13514A>G变异的Leigh病女性患儿，既往亦曾出现眼睑下垂（本组例2与之相仿），拟诊脱髓鞘疾病，予甲泼尼龙治疗后，眼部症状改善。结合Sudo等［11］报道的6例Leigh病患者MT-ND5基因m.13513G>A变异，4例均以眼睑下垂为首发症状。提示线粒体ND5基因很可能为Leigh病患儿出现眼睑下垂的高发变异基因。此外，与经典的Leigh病表型不同的是，本组2例患儿在影像学上出现明显的长节段MRI异常改变，基因位点是否与Leigh病患儿更易出现脊髓受累，特别是脊髓长节段受累相关，仍有待进一步深入研究。Leigh病仅为根据临床表型划分的综合征，同一综合征可具有多种基因型，临床变异性大。而肌肉活检和生化检验结果，包括血和脑脊液乳酸等，是非特异性的，因此，对于任何有进展性神经异常表现，特别是有非典型表现如尿潴留、脊髓影像学异常的患儿，应注意Leigh病的可能并建议完善全线粒体基因组测序。尽管Leigh病尚无根治手段，但基于基因的治疗策略将为Leigh病患儿带来希望。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
