分析重型/危重型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床特征，评估合并心肌损伤对患者预后的影响。
回顾性分析2020年2月3日至24日于华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区收治的54例重型/危重型COVID-19确诊病例，年龄68.0（59.8，74.3）岁，男34例（63.0%），分析其临床特征。并根据是否合并心肌损伤（高敏心肌肌钙蛋白>正常上限3倍以上，并排除急性心肌梗死、心功能不全失代偿、慢性肾功能衰竭）将患者分为合并心肌损伤组和未合并心肌损伤组，比较两组患者临床特征的差异。
所有患者中合并高血压24例（44.4%），糖尿病13例（24.1%），冠心病8例（14.8%），既往脑梗死3例（5.6%）。住院期间合并心肌损伤24例（44.4%），院内死亡26例（48.1%）。按有无心肌损伤将患者分为合并心肌损伤组（24例）和未合并心肌损伤组（30例）。两组在年龄、性别、合并症等方面差异均无统计学意义（P均<0.05）。但心肌损伤组患者，院内死亡率明显高于未合并心肌损伤组[75.0%（18/24）比26.7%（8/30），P=0.001]。同时心肌损伤组的C反应蛋白[153.6（80.3, 240.7）ng/L比49.8（15.9, 101.9）ng/L]和氨基末端B型利钠肽原[852.0（400.0, 2 315.3）ng/L比197.0（115.3, 631.0）ng/L]水平也明显高于未合并心肌损伤组（P均<0.01）。
重型/危重型COVID-19多为老年患者，合并症多，发生心肌损伤的比例高。合并心肌损伤的患者具有更高的院内死亡率。因此，应加强住院期间心肌损伤标志物和心功能的监测，重视合并心肌损伤的治疗。
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2019年12月起，湖北省武汉市多家医院陆续报道不明原因肺炎病例[1]。2020年1月7日经相关病毒分型检测，证实其病原体为新型冠状病毒(2019-nCoV)。由此导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引发了全球广泛关注[2, 3]。根据中国疾病预防控制中心报告，截止到2020年3月13日24时，全国累计确诊新型冠状病毒肺炎患者80 824例，疑似患者115例，累计治愈65 541例，死亡3 189例；其中湖北省武汉市确诊患者49 995例，死亡2 446例[4]。死亡病例绝大部分为重型/危重型患者。因此对于重型/危重型患者的救治已成为COVID-19救治的重点和难点。
随着病例数的增加和相关研究的深入，发现COVID-19患者除发热、咳嗽等呼吸系统症状外，还表现出不同程度的心肌损伤，尤其是在危重型患者中。然而，对于重型/危重型患者心肌损伤的发生率如何，发生心肌损伤与哪些因素相关，以及对于预后的影响均未得知。本研究旨在回顾性分析重型/危重型COVID-19患者的临床特征及其所致心肌损伤情况和对预后的影响。
回顾性分析2020年2月3至24日华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区收治的重型/危重型COVID-19确诊病例。纳入标准：（1）2019-nCoV核酸检测阳性病例，且符合重型/危重型病例的诊断标准；（2）临床资料完整且具有至少2次心肌肌钙蛋白I（cTNI）检测结果。排除标准：（1）非2019-nCoV感染确诊病例；（2）合并急性心肌梗死、心功能不全失代偿、慢性肾功能衰竭的患者；（3）临床资料缺失者。该研究已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准（批准号：TJ-C20200140），符合赫尔辛基宣言的原则。
COVID-19的诊断标准参照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，包括流行病学史；临床表现为发热和/或呼吸道症状；胸部影像学表现为肺炎。疑似患者咽拭子标本实时荧光RT-PCR检测COVID-19核酸检测阳性。重型COVID-19是指（符合下列任意一条者）：（1）出现气促，呼吸≥30次/min；（2）静息状态下，手指血氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。如未符合以上标准，但患者肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展>50%者也按重型管理。危重型COVID-19定义为（符合下列任意一条者）：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗[5]。
收集所有入选患者的人口学资料（包括年龄、性别以及基础疾病等）、临床表现、实验室检验、影像学检查（肺部CT扫描）、治疗情况以及院内转归等指标。实验室检验包括全血细胞计数、C反应蛋白（CRP）、肾功能、肝功能、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌钙蛋白等。所有患者均于入院时完成血液标本采集，并根据病情和检验结果进行动态复查。根据我院实验室检测标准，心肌肌钙蛋白>34.2 ng/L为异常。为排除其他可能的干扰因素，本研究根据心肌肌钙蛋白检查的结果，将其≥异常值3倍定义为心肌损伤。比较两组患者临床特征、检验、治疗以及院内转归等方面的差异。
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。偏态分布的连续性变量采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2020年2月3日至24日，我院中法新城院区某病区连续收治的重型/危重型COVID-19住院患者共56例，排除慢性肾功能衰竭、住院期间发生急性心肌梗死患者各1例，符合纳入标准的病例共计54例。年龄为68.0（59.8，74.3）岁，男34例（63.0%），女20例（37.0%）。既往有高血压病史24例（44.4%），糖尿病13例（24.1%），高脂血症4例（7.4%），冠心病8例（14.8%），慢性阻塞性肺疾病2例（3.7%），既往脑梗死3例（5.6%），恶性肿瘤2例（3.7%）。
所有患者中发热28例（97%），咳嗽14例（25.9%），呼吸困难10例（18.5%），肌肉酸痛8例（14.8%），腹泻2例（3.7%）。入院时心率为96（78，109）次/min，收缩压136（126，151）mmHg，舒张压82（72，92）mmHg，入院或转入时血氧饱和度为90%（82%，98%）。
54例患者中，外周血白细胞计数正常或减低35例（64.8%），淋巴细胞计数减少48例（88.9%），CRP升高49例（90.7%）（正常参考值：<10 mg/L），白细胞介素-6升高51例（94.4%）（正常参考值：<7.0 ng/L），红细胞沉降率增快44例（81.5%,正常参考值：0~15 mm/1 h）。血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶高于正常值的分别为22例（40.7%，正常参考值：<41 U/L）和33例（61.1%，正常参考值：<40 U/L）。估算的肾小球滤过率（eGFR）低于正常值30例（55.6%，正常参考值：>90 ml·min-1·1.73 m-2）。NT-proBNP升高26例（48.1%，正常参考值：<486 ng/L），肌钙蛋白≥正常值上限3倍者24例（44.4%，正常参考值：≤34.3 ng/L）。所有患者肺部CT均可见双肺病变，多数为双肺外带多发的斑片状磨玻璃影，部分危重型可呈“白肺”表现。
54例患者住院期间使用抗病毒、抗菌素、糖皮质激素、丙种球蛋白治疗的比例分别为94.4%（51例）、83.3%（45例）、64.8%（35例）和27.8%（15例）。使用了无创机械通气的有30例（55.6%），有创机械通气的有20例（37.1%）。使用体外膜氧合器（ECMO）2例（3.7%），连续肾脏替代疗法（CRRT）4例（7.4%）。截至2020年3月4日，院内共死亡26例（48.1%）。死亡患者的CRP水平明显高于存活患者，eGFR低于正常值的比例明显高于存活组，且更多合并有心肌损伤（P均<0.05）。而死亡患者的入院血氧饱和度则明显低于存活患者[87.0%（73.5%, 92.3%）比95.5%（88.5%, 99.0%），P=0.002]（表1）。
重型/危重型新型冠状病毒肺炎患者死亡和存活者比较
重型/危重型新型冠状病毒肺炎患者死亡和存活者比较
| 项目 | 死亡（n=26） | 存活（n=28） | Z/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄[岁，M（Q1,Q3）] | 70.0（62.5, 76.5） | 66.5（56.0, 71.8） | -1.516 | 0.130 | |
| 男性[例（%）] | 16（61.5） | 18（64.3） | 0.044 | 1.000 | |
| 高血压[例（%）] | 12（46.2） | 12（42.9） | 0.059 | 1.000 | |
| 糖尿病[例（%）] | 8（30.8） | 5（17.9） | 1.230 | 0.346 | |
| 高脂血症[例（%）] | 2（7.7） | 2（7.1） | 0.006 | 1.000 | |
| 冠心病[例（%）] | 5（19.2） | 3（10.7） | 0.775 | 0.460 | |
| COPD[例（%）] | 2（7.7） | 0 | 2.237 | 0.227 | |
| ALT≥41（U/L）[例（%）] | 12（46.2） | 10（35.7） | 0.609 | 0.580 | |
| eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2[例（%）] | 20(76.9) | 10（35.7） | 9.272 | 0.003 | |
| CRP[mg/L, M（Q1,Q3）] | 153.6（80.3, 240.7） | 49.8（15.9, 101.9） | -3.947 | 0.001 | |
| 红细胞沉降率[mm/1 h, M（Q1,Q3）] | 43.0（17.8, 77.8） | 33.0（23.5, 60.5） | -0.330 | 0.742 | |
| 心肌损伤[例（%）] | 18（69.2） | 6（21.4） | 12.476 | 0.001 | |
| NT-proBNP[ng/L,M（Q1,Q3）] | 852.0(400.0, 2 315.3) | 197.0（115.3, 631.0） | -3.861 | 0.001 | |
| 糖皮质激素[例（%）] | 23（88.5） | 12（42.9） | 12.295 | 0.001 | |
| 丙种球蛋白[例（%）] | 8（30.8） | 7（25.0） | 0.224 | 0.764 | |
| 入院血氧饱和度[%，M（Q1,Q3）] | 87.0（73.5, 92.3） | 95.5（88.5, 99.0） | -3.359 | 0.002 | |
| 起病至重症/危重症的时间[d，M（Q1,Q3）] | 9（6, 12） | 7（6, 9） | -1.393 | 0.163 | |
注：COPD为慢性阻塞性肺疾病，ATL为丙氨酸氨基转移酶，eGFR为估算的肾小球滤过率，CRP为C反应蛋白，NT-proBNP为N末端B型利钠肽原
按有无心肌损伤将患者分为两组，合并心肌损伤组24例（44.4%），未合并心肌损伤组30例（55.6%）。两组患者在年龄、性别、合并症等方面差异均无统计学意义（P均>0.05）。但合并心肌损伤组患者的CRP及NT-proBNP明显高于未合并心肌损伤组（P均<0.01）。心肌损伤组院内死亡率明显高于未合并心肌损伤组[75.0%（18/24）比26.7%（8/30），P=0.001]（表2）。
重型/危重型新型冠状病毒肺炎合并和未合并心肌损伤患者一般情况比较
重型/危重型新型冠状病毒肺炎合并和未合并心肌损伤患者一般情况比较
| 项目 | 合并心肌损伤 （n=24） | 未合并心肌损伤 （n=30） | Z/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄[岁，M（Q1,Q3）] | 69.5（63.3, 74.8） | 67.0（57.0, 74.3） | -0.601 | 0.548 | |
| 男性[例（%）] | 17（70.8） | 17（56.7） | 1.148 | 0.396 | |
| 高血压[例（%）] | 10（41.7） | 14（46.7） | 0.135 | 0.787 | |
| 糖尿病[例（%）] | 4（16.7） | 9（30.0） | 1.297 | 0.343 | |
| 高脂血症[例（%）] | 1（4.2） | 3（10.0） | 0.662 | 0.620 | |
| 冠心病[例（%）] | 1（4.2） | 7（23.3） | 3.881 | 0.063 | |
| COPD[例（%）] | 2（8.3） | 0（0） | 2.596 | 0.193 | |
| CRP[mg/L, M（Q1,Q3）] | 135.0（78.8, 195.1） | 62.9（28.8, 109.3） | -2.698 | 0.007 | |
| 红细胞沉降率[mm/1 h, M（Q1,Q3）] | 31.0（17.5, 62.0） | 40.0（25.0, 65.0） | -1.057 | 0.290 | |
| NT-proBNP[ng/L, M（Q1,Q3）] | 971.0（504.0, 2 106.0） | 201.0（127.3, 670.3） | -3.899 | <0.001 | |
| 糖皮质激素[例（%）] | 21（87.5） | 14（46.7） | 9.748 | 0.004 | |
| 丙种球蛋白[例（%）] | 9（37.5） | 6（20.0） | 2.035 | 0.223 | |
| 入院血氧饱和度[%，M（Q1,Q3）] | 88.0（78.5, 93.0） | 92.0（83.8, 99.0） | -1.283 | 0.199 | |
| 起病至重症/危重症的时间[d，M（Q1,Q3）] | 8.5（5.3, 11.5） | 7.5（6.0, 10.0） | -0.201 | 0.840 | |
| 院内死亡[例（%）] | 18（75.0） | 8（26.7） | 12.476 | 0.001 | |
注：COPD为慢性阻塞性肺疾病，CRP为C反应蛋白，NT-proBNP为N末端B型利钠肽原
武汉同济医院中法新城院区作为武汉市定点收治COVID-19的医疗单位，集中了大量的重型/危重型病例，是本次疫情救治的重点和难点。本文通过回顾性研究发现：（1）重型/危重型COVID-19患者多见于老年，男性患者更多，且往往伴有如高血压、糖尿病、冠心病等合并症，容易出现多器官功能障碍，具有较高的病死率；（2）此类患者合并心肌损伤的比例较高（44.4%），且合并心肌损伤的患者较未合并心肌损伤患者的院内死亡率明显增高（P<0.05）；（3）本组数据中，合并心肌损伤组患者CRP明显高于未合并心肌损伤者（P<0.05），而入院时血氧饱和度则更低，差异虽无统计学意义。说明此类患者存在更为严重的炎症反应和低氧血症。
总所周知，COVID-19虽然多为肺脏受累，但也可以导致全身多器官功能障碍。病毒所致的心肌损伤值得广泛关注，需引起必要的重视。陈晨等[6]对150例COVID-19患者（包括普通型和危重型）分析发现，有14.7%（22/150）存在肌钙蛋白水平的升高（>26.3 ng/L），多因素logistic回归分析显示：肌钙蛋白升高是COVID-19危重型的独立相关因素（OR=26.909，95%CI4.086~177.226，P=0.001）。魏之瑶和钱海燕[7]也指出2019-nCoV感染可累及心血管系统，导致严重的心肌损伤，从而加重病情、影响预后。本研究的结果再次证实了以上观点。同时需要指出的是，尤其是对于重型/危重型COVID-19患者，治疗期间应动态监测心肌坏死标志物的变化，这可能也是我们的研究中合并心肌损伤的比例明显高于其他研究的原因之一。我们还观察到死亡组患者eGFR降低的比例明显高于存活组，可能表明病毒在攻击肺部和心脏的同时，也可导致肾脏在内的靶器官损害。
目前，关于COVID-19感染所致心肌损伤的机制尚不十分明确，可能的原因如下：（1）直接损伤,病毒感染可直接引起心肌细胞的损伤[8]；（2）免疫损伤,感染所致的免疫系统过度激活从而产生极端的免疫反应，释放大量细胞因子，由此引发的细胞因子风暴可能是心肌损伤的机制之一[9, 10]。本研究中，合并心肌损伤组患者的CRP绝对值明显更高，提示存在严重的炎症状态；（3）低氧血症,重症COVID-19患者由于弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，影响血气交换，可导致严重低氧血症[11]。持续低氧会增加无氧酵解，引起酸中毒、细胞内氧自由基增加、细胞内钙超载，导致心肌细胞的损伤；（4）血管紧张素转换酶2（ACE2）：目前已知，ACE2是COVID-19感染的重要靶点，而ACE2受体在心血管系统中广泛表达，因此与ACE2相关的信号通路可能也会引起心肌损伤。
在治疗上，对于合并心肌损伤的患者，应秉承综合救治的原则。尽可能的纠正低氧血症，改善心肌氧供。短期内糖皮质激素和免疫球蛋白的应用，可以抑制机体因炎症而引发的过度免疫反应，帮助患者渡过危险期。同时可给予改善心肌能量代谢药物(磷酸肌酸、辅酶Q10等)。在治疗过程中，尤其需重视水、电解质的平衡。对于危重患者，必要时应考虑CRRT、ECMO等器械的应用。
综上所述，本研究的结果提示重型/危重型COVID-19合并心肌损伤的比例较高，且具有更高的死亡率。在住院期间，应加强对此类患者心肌损伤标志物和心功能的监测，重视对于心肌损伤的综合治疗。然而，此为单中心、回顾性研究，样本量较小、观察时间较短，其结论仍有待于进一步的研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
