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由于膀胱病变良性和/或恶性之间具有相似的组织形态学特征，实际病理诊断过程中，特别在活检标本中，在判断肿瘤性病变还是非肿瘤性病变，上皮性病变还是非上皮性病变，浸润性病变还是非浸润性病变，尿路上皮起源还是非尿路上皮起源，原发性还是转移性等过程中由于病变形态重叠，有很多迷惑性，常常导致病理医师诊断起来非常棘手，如果没有足够的经验时甚至造成错误的诊断，造成不适当治疗。比如假癌性上皮增生、巢状变异型尿路上皮癌、肾源性腺瘤、von Brunn巢(布氏巢)及旺炽性囊腺性膀胱炎，有时在良恶性的诊断上非常困难，因此我们主要从易误诊膀胱病变的角度着手，详细描述这些病变的病理形态学特征、免疫表型以及诊断与鉴别诊断要点，提高病理医师对其认识，以便做出正确的诊断，供临床选择合适的治疗方式。
它是膀胱中一种极其少见的病理形态学改变，最初被认为与放疗或化疗有关，因此亦有文献称"放射相关性膀胱炎"。最早由Baker和Young[1]于2000年所描述，当时报道了4例发生在先前接受过化疗和放疗的患者。随后Chan和Epstein[2]于2004报道了18例。多数发生在因前列腺癌行放射治疗后的患者，少数发生在因子宫内膜癌或结肠癌盆腔放射治疗后患者，少数有全身性化疗史。假癌性上皮增生在形态学特征上可模拟浸润性尿路上皮癌，因文献报道少，且各类泌尿系统专业书籍对其缺乏阐述，仍然未被广大病理医师充分认识。因此，病理医师必须意识到这种模拟膀胱癌的组织形态学变化，并且在无先前放疗或化疗病史的患者膀胱活检中，必须正确识别这种情况，从而避免误诊为癌而导致的不必要的过度手术治疗，使得患者生活质量下降。
Kryvenko和Epstein[3]在一项对70例假癌性上皮增生的研究中发现，最常见的危险因素包括盆腔放疗(最常见为前列腺癌，其次为尿路上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌)，其他的危险因素包括血管功能不全、周围血管性疾病、化疗、长期的导尿管留置或先前的前列腺切除史。少数病例无任何相关危险因素。多数病例背景中显示血管扩张充血、间质水肿、出血、含铁血黄素沉积、炎性病变、纤维蛋白样物质沉积等病理形态学改变，提示可能由缺血性损伤导致。化疗或放疗并不是假癌性上皮增生的唯一致病原因。系统性血管性疾病或慢性损伤亦会导致其发生。Lane和Epstein[4]报道了8例膀胱假癌性上皮增生，与放疗或化疗无关，与膀胱局部缺血密切相关。7例患者存在导致这种形态学改变的潜在病因学，其中4例患者存在可能导致尿路上皮黏膜局部缺血或损伤的潜在性血管疾病或病史，包括房颤、充血性心力衰竭、消化道出血和冠状动脉血管性疾病、高血压、高脂血症、糖尿病、膀胱动静脉畸形、冠状动脉成形术和支架置入术或上肢截肢术、短期或常年导尿管留置史等。
国外文献报道80例，好发于中老年男性。年龄范围33～85岁，平均67岁。男性70例，女性10例。主要的临床症状是肉眼血尿，其次为排尿困难、下腹疼痛，甚至有先前患有尿路上皮癌的患者在随后的膀胱镜定期复查中被发现。膀胱镜检查，呈息肉样或乳头状病变，膀胱黏膜明显水肿、红斑、皱褶或高度充血，亦可出现浅表溃疡。与放疗相关的患者，放疗和发生膀胱假癌性上皮增生病变的平均间隔时间为54.6个月，最常的间隔时间是13年。随访时间9～34个月，平均随访16.5个月，无一例进展为膀胱癌[5]。
组织学上所有病例均显示具有突出嗜酸性胞质的尿路上皮细胞增生，增生的尿路上皮巢圆形或不规则形，或边界呈锯齿状，类似浸润性尿路上皮癌浸润固有层，巢之间甚至出现"背靠背"现象；最具特征性的改变就是上皮巢中的细胞具有突出的嗜酸性细胞质；多数病例上皮增生非常显著，可占据固有层的50%，模拟浸润性尿路上皮癌浸润固有层(图1)，但不浸润肌层；细胞核呈轻-中度多形性，几乎无核分裂象(图2)，仅个别病例可见核分裂象(3/10 HPF)，且位于尿路上皮浅表部位；表浅部分可呈溃疡性改变或出现表面尿路上皮剥脱现象(图3)；均无表浅尿路上皮乳头状肿瘤或平坦型尿路上皮原位癌的发生；间质出现不同程度的出血、含铁血黄素沉积、血管壁或固有层间质纤维蛋白样物质沉积、间质纤维化、水肿和血管扩张充血等；伴中-重度的急慢性炎性病变，甚至显著或散在的嗜酸性粒细胞(图4)。
假癌性上皮增生极易被病理医师误诊为浸润性尿路上皮癌，尤其在先前存在放疗或化疗的情况下，虽然部分与放疗或化疗相关，然而许多病例却不存在奇异细胞核、染色质浓染及胞质空泡化等特征，放疗或化疗的病史恰恰增加了该病变被误诊的可能性[6]。组织形态学上不规则的尿路上皮细胞巢在固有层内延伸，模拟浸润性尿路上皮癌。主要与巢状变异亚型尿路上皮癌鉴别。巢状变异亚型尿路上皮癌以温和的瘤细胞形态为特征，形成密集排列的小巢或小管样结构，在平滑肌组织中穿插浸润性生长[7]。假癌性上皮增生可能有显著的核仁、轻-中度核异型性及核分裂象，嗜酸性胞质可能模拟鳞状细胞分化。无论与化疗或放疗是否有关，识别假癌性上皮增生的关键在于尿路上皮巢之间的背景，典型的特征包括间质出血、纤维蛋白和含铁血黄素沉积、炎性病变、水肿、透明变性、血管扩张等，这些特征在浸润性尿路上皮癌中不常见。虽然延伸至固有层对排除巢状变异亚型尿路上皮癌没有多大帮助，浸润肌层可以鉴别二者，假癌性上皮增生不存在肌层浸润。目前仍不清楚假癌性上皮增生是否由布氏巢的反复出血或脉管畸形导致。
当评估尿路上皮增生性病变时，如果疑为浸润性尿路上皮癌，病理医师应该注意良性反应性增生病变背景的组织学特征。除了了解先前是否存在化疗或放疗史，也应该特别关注患者是否有慢性膀胱刺激或全身性缺血的疾病[3]。如果HE形态学上间质中出现增生的、假浸润性的尿路上皮细胞巢；背景中出现类似放化疗相关的组织学改变，如扩张的血管、血管壁纤维素样物质沉积、反应性内皮细胞和间质细胞、水肿或出血等，提示该病的可能性。明确诊断最关键的要点就是识别以上这些反应性或治疗相关的组织形态学改变，结合临床病史进一步支持做出本病的诊断。
肾源性腺瘤的起源一直存在争议，被认为是一种良性的假瘤性病变，多数观点认为是一种局灶损伤或炎性病变刺激引起的化生性改变。被认为是由肾源性残余引起的，因此而得名。泌尿生殖道的任何部位均可发生该病变。最常见于膀胱、尿道、输尿管[8]。通过对发生于肾移植患者的膀胱肾源性腺瘤克隆性研究发现肾源性腺瘤上皮起源于移植肾，尽管这一现象比较罕见[9]，表明这些肾源性腺瘤可能起源于肾脱落的肾小管上皮细胞种植。
组织形态学上以管状、管囊状(图5)、乳头状(图6)、微囊、实性、纤维黏液型或平坦型增生为主要生长模式，多数病例几种结构混合存在。细胞为单层或聚集的立方或靴钉样细胞构成，有小核仁，缺乏显著的核仁，胞质嗜酸性。固有层小管结构衬里着扁平、立方或靴钉样细胞，膀胱黏膜表面可见纤细的乳头状结构(图7)。许多病例中小管被增厚的、玻璃样变的基底膜包围。囊性小管中可含嗜酸性或嗜碱性分泌物，尤其多见于一些先前有器械或外科手术干预的病例中。这些病变黏膜固有层内时常伴随急性或慢性炎性细胞的浸润。目前文献报道的平坦型肾源性腺瘤中均有多种结构伴随，平坦区域多数由复层上皮组成，类似平坦型不典型增生的尿路上皮，由立方或靴钉样细胞构成，缺乏伞细胞，少数由单层立方细胞构成，形成息肉状结构。纤维黏液型肾源性腺瘤背景间质黏液变，散在小管状结构，细胞形态温和，无异型性。免疫组织化学研究表明肾源性腺瘤细胞角蛋白(包括CK7和CK20)、PAX8(图8)、PAX2、上皮细胞膜抗原阳性，而尿路上皮标志物p63、尿路上皮特异蛋白(uroplakin)、GATA3、血栓调节蛋白(thrombomodulin)阴性[8]。α-甲基酰基辅酶A消旋酶(P504s)染色在肾源性腺瘤的表达是有争议的。Skinnider等[10]研究表明肾源性腺瘤中阳性表达P504s。Fromont等[11]发现，肾源性腺瘤中P504s阳性最大可能由于使用抗生物素蛋白检测过程中引起的非特异性背景染色导致的。然而我们的经验表明，多数肾源性腺瘤中可以弥漫一致性强表达P504s。
多数肾源性腺瘤局限于黏膜尿路上皮下层，但是少数情况下可以局灶累及浅表肌层。肾源性腺瘤也可局灶阳性表达前列腺特异性抗原(PSA)，结合阳性表达P504s，可能带来诊断上的陷阱。新近，Diolombi等[12]报道了3例累及肾盂和肾盂输尿管连接处的肾源性腺瘤，伴显著的肌层和肾周脂肪组织浸润。作者指出，深层浸润模式可能由于活检相关的穿孔，或由于出血或机械性梗阻导致的广泛性破坏引起的。应该记住和识别这种罕见的深层浸润性生长模式，这样才能够避免误诊为浸润性癌。肾源性腺瘤在肉眼观察和显微镜下，可以模拟各种恶性肿瘤，如尿路上皮癌、印戒细胞癌、透明细胞癌和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤(如前列腺癌和肾细胞癌)。平坦型肾源性腺瘤易误诊为尿路上皮原位癌[13]；微囊型或纤维黏液型易误诊为印戒细胞癌或黏液癌[14]；具有靴钉样细胞管状结构的肾源性腺瘤易误诊为透明细胞癌[9]；而表达P504s或PSA的肾源性腺瘤极易被误诊为前列腺癌的浸润/转移，一旦误诊就会导致不必要的过度手术治疗，从而造成患者生活质量的下降。
包括小巢状和大巢状尿路上皮癌，是一种具有温和细胞学表现的浸润性尿路上皮癌，核一般较小或无异型性，前者由大量大小不等、不规则分布的尿路上皮巢构成，部分区域具有融合状生长、不规则分布、不规则的基底等特征[7]。在活检标本中由于组织破碎灼伤，常常很难观察这些特征，因此极其容易误诊。另外，2016 WHO分类加入的大巢状尿路上皮癌亦是一种具有温和细胞形态学特征的浸润性尿路上皮癌。经典的形态学特征为增生紊乱的尿路上皮形成分散、融合拥挤的细胞巢，细胞巢规则或不规则，位于尿路上皮下；少见的形态学可出现小管、微囊或大巢状结构；细胞缺乏异型性或仅具有轻度异型性，病变基底部的瘤细胞可具有一定程度的细胞学异型性；肿瘤与间质界面常可见到肿瘤的不规则浸润；核分裂象少见，间质通常黏液样变，局灶有促纤维反应，或缺乏间质反应。罕见情况下可以与普通型尿路上皮癌混合存在[15]。
最常见的鉴别诊断包括肾源性腺瘤、布氏巢、内翻性乳头状瘤和伴有内翻性生长的普通型尿路上皮癌。与巢状变异型尿路上皮癌中的细胞巢不同，肾源性腺瘤中小管衬覆单层立方、柱状或靴钉样细胞，且常常有乳头状结构混合存在。多个小的细胞巢融合和基底部浸润性生长方式有助于与布氏巢鉴别。肌层中出现温和的尿路上皮细胞巢浸润，是诊断癌的可靠指标，而布氏巢不会浸润肌层，仅位于固有层。旺炽性布氏巢一般扁平，不具有浸润性基底，不具有融合状生长的细胞巢，边界一般清楚而平滑。在活检标本中，发生在输尿管和肾盂的布氏巢与巢状变异亚型尿路上皮癌更难鉴别，因此要引起病理医师的高度重视，避免误诊或漏诊(表1)。另外，大巢状变异亚型尿路上皮癌中肿瘤细胞巢大，但细胞形态非常温和，类似于良性尿路上皮增生、布氏巢或囊腺性膀胱炎，在表浅尿道切除标本或膀胱镜活检时难以识别，极其容易被漏诊，因其具有局灶侵袭性高、临床预后差等特点，识别这种变异亚型尿路上皮癌的存在极其重要。
巢状变异型尿路上皮癌、旺炽性von Brunn巢与内翻性乳头状瘤的鉴别诊断要点
巢状变异型尿路上皮癌、旺炽性von Brunn巢与内翻性乳头状瘤的鉴别诊断要点
| 项目 | 巢状变异型尿路上皮癌 | 旺炽性von Brunn巢 | 内翻性乳头状瘤 |
|---|---|---|---|
| 尿路上皮巢 | 大小不等的拥挤上皮巢 | 大而间距不等的圆形上皮巢 | 条索状或小梁状相互吻合的上皮巢 |
| 管腔形成 | 不常见 | 常伴腺性或囊性膀胱炎 | 可见，偶为腺管型 |
| 结构 | 边界不清 | 边界清 | 边界相对清 |
| 病变基底部 | 不规则，浸润性 | 平滑、扁平、非浸润性 | 平滑、非浸润性 |
| 肌层浸润 | 有，常见 | 无 | 无 |
| 细胞学不典型 | 有，尤其在浸润前沿 | 无 | 无，偶局灶细胞轻度不典型性 |
活检或电切标本还需与内翻性乳头状肿瘤鉴别，内翻性乳头状瘤主要有2种形态学亚型：小梁型和腺管型，小梁型由源于表浅尿路上皮的条索状或小梁状结构不规则增生组成，小梁纤细、相互吻合，且宽度相对一致，条索状尿路上皮显示特征性的基底样细胞在外周呈栅栏状排列。腺管型内翻性乳头状瘤与腺性膀胱炎在形态学上有显著的重叠。由成熟的尿路上皮细胞巢组成，伴有包含杯状细胞分泌黏液的真性腺腔或内衬尿路上皮的假腺样腔隙。有学者认为腺管型内翻性乳头状瘤起源于腺性膀胱炎或囊性膀胱炎。伴有局灶乳头状结构特征的内翻性乳头状瘤并被认为是内翻性乳头状瘤形态学谱系的一部分。
免疫组织化学对该亚型尿路上皮癌的诊断和帮助不大，因其与普通类型尿路上皮癌相似，表达CK7、CK20、p63、GATA3及34βE12。TERT启动子突变检测对于该病的诊断有很大的价值。尽管巢状变异亚型尿路上皮癌与同分期的普通型尿路上皮癌相同，但由于其常表现为高分期疾病，总体预后较差，70%的患者在诊断后4～40个月内死亡，因此正确的诊断该亚型尿路上皮癌，对于提示患者预后有非常重要的临床指导意义。
膀胱继发性肿瘤是非膀胱原发肿瘤通过直接蔓延或远处转移的方式进而累犯。70%的病例通过直接蔓延的方式直接浸润膀胱，包括结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌，甚至一些间叶源性肿瘤，包括子宫平滑肌肉瘤或间质肉瘤累犯膀胱；30%的病例通过血道转移至膀胱，文献报道中可能的原发部位主要包括胃、皮肤(黑色素瘤)、乳腺和肺。患者可表现为血尿或排尿困难，偶尔膀胱症状是恶性肿瘤的首发表现。组织形态学与免疫表型主要与原发肿瘤的类型有关，绝大多数转移性前列腺腺癌容易诊断，一些低分化癌和导管变异亚型癌可能与尿路上皮癌形态难以辨认，需要借助一组尿路上皮标志物和前列腺癌特异性标志物辅助诊断[16]。
有时，高级别尿路上皮癌与高级别前列腺癌具有重叠的形态学特征，特别是伴有假乳头状特征的高级别前列腺癌。Gordetsky和Epstein[17]报道了7例伴有假乳头状特征的前列腺癌，Gleason评分均为5＋4＝9或5＋5＝10分。其中3例最初被误诊为尿路上癌。组织形态学上均出现乳头状结构，纤维间质中可见血管，类似真性乳头状结构，这给诊断带来极大的迷惑性，然而仔细寻找前列腺癌的其他形态学特征，包括核大小相对较一致，可能为正确诊断提供一些蛛丝马迹。若是高级别尿路上皮癌，常见明显的核多形性。伴假乳头状特征的前列腺癌免疫组织化学不表达尿路上皮标志物GATA3、p63和34βE12，即使表达也仅仅局灶鳞化区域可表达，这给正确诊断带来一定的困难，另外表达PSA、P501s和NKX3.1有助于明确诊断。特别需要强调的是P501s，而非P504s，因尿路上皮癌中亦可表达P504s，因此P504s对于区分高级别尿路上皮癌和高级别前列腺癌没有帮助。因此详细地了解病史、血清前列腺全套水平及选择合理的免疫组织化学套餐是避免误诊的关键。
另外，当遇到膀胱梭形细胞或小圆细胞肿瘤时，仔细的鉴别是原发或转移，是上皮起源还是间叶起源，是相当重要的。膀胱原发的梭形细胞肿瘤包括肉瘤样尿路上皮癌、各种间叶性肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤等)，而转移的在女性包括子宫内膜间质肉瘤和平滑肌肉瘤的浸润/转移等。小圆细胞肿瘤包括小细胞癌、浆细胞样/淋巴瘤样尿路上皮癌、转移性乳腺小叶癌或印戒细胞癌等。膀胱原发的小圆细胞肿瘤，绝大多数是小细胞癌，当瘤细胞缺乏神经内分泌染色质特征，且无血窦和器官样生长结构时，要考虑到间叶性肿瘤的可能性，当免疫组织化学异常表达神经内分泌标志物时，千万不要误诊为神经内分泌癌，要想到横纹肌肉瘤存在的可能性。
