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• 临床研究 •
靶向治疗时代转移性肾癌多学科综合治疗的单中心经验总结
中华泌尿外科杂志, 2020,41(1) : 1-7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2020.01.001
摘要
目的

总结在靶向药物治疗基础上单中心转移性肾癌的多学科诊疗经验。

方法

回顾性分析2007年12月至2019年2月中山大学肿瘤防治中心经多学科诊疗团队(multi-disciplinary team，MDT)诊治的168例转移性肾癌(metastatic renal cell，mRCC)患者的临床数据。根据治疗方式将患者分为3组。单纯靶向药物治疗(A组)76例，男55例，女21例；年龄52(17～73)岁；透明细胞癌60例，非透明细胞癌16例；国际转移性肾细胞癌联合数据库(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database consortium，IMDC)预后评分低危11例，中危48例，高危17例；初诊时即有转移44例；行原发灶切除术63例。靶向药物治疗＋局部治疗(B组)66例，男55例，女11例；年龄54(21～86)岁；透明细胞癌49例，非透明细胞癌17例；IMDC预后评分低危13例，中危39例，高危14例；初诊时即有转移32例；行原发灶切除术56例。靶向药物治疗＋局部治疗＋免疫治疗(C组)26例，男19例，女7例；年龄52(23～83)岁；透明细胞癌15例，非透明细胞癌11例；IMDC预后评分低危9例，中危13例，高危4例；初诊时即有转移9例；行原发灶切除术26例。3组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。一线靶向治疗药物为舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼。舒尼替尼50 mg，每日1次，用药4周停2周；索拉非尼400 mg，每日2次；阿昔替尼5 mg，每日2次。接受舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼一线治疗者分别为103、18、39例。靶向药物治疗时间均>6个月。免疫治疗采用派姆单抗(Pembrolizumab)2 mg/kg静脉应用，每3周1次，或低剂量(20 mg)派姆单抗孵育经体外扩增后的自体外周血树突状细胞细胞因子诱导杀伤细胞(dendritic cells cytokine induced killer，DC.CIK)，每周1次，4次后改为每2周1次。18例采用DC.CIK，8例采用派姆单抗。局部治疗方式包括立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)和外科治疗(手术切除或能量消融治疗)。根据靶向药物治疗效果，转移灶部位、数量、与周围器官关系，以及患者的意愿，经MDT专家讨论后决定局部治疗方式。92例接受局部治疗，其中单纯外科治疗34例，单纯SBRT 37例，外科治疗＋SBRT 21例。比较3组的疗效和不良反应情况，分析不同治疗方法与患者总生存时间(overall survival，OS)的关系。

结果

168例中位随访23个月(6～117个月)。中位无进展生存时间(progression free-survival，PFS)为18.3个月，中位OS为33.5个月；2年生存率为66%，5年生存率为35%。A、B、C组的中位OS分别为29.8个月、44.6个月和未达，2年生存率分别为58%、67%和89%，5年生存率分别为12%、46%和57%。在靶向药物治疗的基础上接受联合治疗者的预后均优于单纯靶向药物治疗者，5年总OS分别为51%和11%。C组的中高危mRCC患者预后明显优于A、B组。在接受免疫治疗的患者中，靶向药物治疗联合DC.CIK与联合派姆单抗的中位OS分别为49.1个月和53.1个月，差异无统计学意义(P＝0.541)。单因素分析结果显示，OS与IMDC评分、原发灶切除、治疗模式相关(P<0.05)。多因素分析结果显示，OS与治疗模式、原发灶切除显著相关(P<0.05)，靶向药物治疗＋免疫治疗＋局部治疗可使mRCC患者死亡风险下降约60%(HR＝0.39，95%CI 0.17～0.89，P＝0.026)。78例使用靶向药物治疗发生3～4级不良反应，12例因无法耐受一线靶向药物治疗不良反应而停药或换药。16例采用靶向药物联合免疫治疗发生3～4级药物不良反应，主要为疲乏8例次、白细胞降低4例次、血小板降低3例次、转氨酶和胆红素升高3例次。靶向药物治疗联合DC.CIK治疗的严重不良反应发生例数少于联合派姆单抗治疗(6例与12例)，特别是显著降低了血液学毒性(2例与5例)和肝毒性(0例与3例)，差异均有统计学意义(P<0.05)。外科治疗后出现Clavien Ⅲ～Ⅳ级并发症16例次，主要为感染和切口延期愈合6例次、不全肠梗阻4例次，围手术期输血15例次。SBRT治疗后6例出现美国放射肿瘤协作组评分(Radiotherapy Oncology Group，RTOG)3级不良反应，其中骨髓抑制4例，皮肤反应和放射性神经炎2例，未观察到≥4级不良反应。

结论

在靶向药物治疗基础上联合免疫治疗和局部治疗的mRCC患者预后明显优于采用单纯靶向药物治疗的患者。经MDT诊疗的综合治疗可使mRCC患者生存获益。

引用本文: 董培, 刘洋, 张志凌, 等.  靶向治疗时代转移性肾癌多学科综合治疗的单中心经验总结 [J] . 中华泌尿外科杂志, 2020, 41(1) : 1-7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2020.01.001.
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在细胞因子时代，转移性肾细胞癌(metastatic renal cell cancer，mRCC)患者平均总生存时间(overall survival，OS)为12个月左右[1]。进入抗血管生成治疗的分子靶向药物时代，随着抗血管生成药物如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂的应用，mRCC患者生存时间明显延长，中位OS达到了24个月左右[2,3]。但由于靶向药物不良反应大和耐药的问题，单一药物治疗对延长mRCC患者生存期的作用有限，不良反应管理和对患者生存质量的影响问题在临床上也很突出[4]。随著用药临床经验的积累，经调整用药剂量或用药方案，尝试不同靶点TKI或mTOR抑制剂交替或序贯治疗，在一定程度上减轻了抗血管生成治疗的不良反应，延长了药物暴露时间，进一步延长了OS [5]，但临床效果仍然不理想，距长期控制疾病或治愈的目标相差甚远。中山大学肿瘤防治中心组建了以泌尿外科为主，包括放疗科、病理科、影像和介入治疗科、肿瘤内科、核医学科和生物治疗科的专家在内的泌尿生殖系肿瘤多学科诊疗团队(multi-disciplinary team，MDT)，对包括mRCC在内的泌尿生殖系肿瘤进行MDT诊疗实践，取得了较好的临床效果。本研究回顾性分析我中心2007年12月至2019年2月经MDT诊疗的168例mRCC患者的真实世界数据，总结诊疗经验。

　
　
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肾细胞癌
转移性肾癌
抗血管生成治疗
免疫治疗
局部治疗
多学科综合治疗
原发灶切除术
靶向药物治疗
透明细胞癌
外科治疗