Study on the FBN1 gene mutation spectrum and association between genotype and clinical phenotype in 300 Marfan syndrome patients and their relatives

Gong Ming; Xu Shijun; Fu Yuwei; Wang Xin; Sun Hairui; Wu Zining; Li Lei; Han Lu; Lan Feng; He Yihua; Liu Yongmin; Zhu Junming; Sun Lizhong; Zhang Hongjia

doi:10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2019.01.009

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• 临床研究 •

300例马方综合征患者及其家系成员FBN1基因突变谱及基因型与临床表型之间的关联研究

中华胸心血管外科杂志, 2019,35(1) : 33-40. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2019.01.009

摘要

目的

检测马方综合征患者的FBN1基因突变谱，并探讨其突变类型与临床表型之间的关系。

方法

300例马方综合征及具有马方综合征样表现的患者及其亲属，收集并评估患者眼部、心血管、骨骼及其他累及系统的临床表现。留取患者血样，通过设计遗传性主动脉疾病基因Panel对每位患者进行DNA测序，测序结果通过一代Sanger验证，通过Illumina官方GATK分析软件与正常基因序列进行比对，并使用UnifiedGenotyper生物分析软件分析FBN1基因突变类型，根据患者的临床表型进行基因型－临床表型分析。对进行外科手术的马方综合征患者，术中取其主动脉壁组织，通过比对各基因型患者的主动脉壁组织病理标本，进一步探讨基因型与临床表型之间的关系。

结果

在300例马方综合征及具有马方综合征样表型的患者及家属中共检测出92个FBN1基因突变，占31%，其中18例为新发突变。在这些突变中，有49个错义突变，13个剪切位点突变，17个移码突变，13个无义突变。根据主动脉病变分为主动脉夹层组和主动脉根部瘤组。主动脉夹层患者多出现移码突变(29.17%对4.00%，P＝0.017)；主动脉根部瘤患者多出现错义突变(72.00%对37.50%，P＝0.015)，且多合并晶状体脱位(41.67%对8.33%，P＝0.008)。

结论

患有主动脉夹层的马方综合征患者较主动脉根部瘤患者中移码突变较多见，其主动脉壁结构弹力纤维及平滑肌细胞含量与错义突变患者相比，数量较少且排列相对紊乱。

引用本文: 贡鸣, 许士俊, 付煜伟, 等. 300例马方综合征患者及其家系成员FBN1基因突变谱及基因型与临床表型之间的关联研究 [J] . 中华胸心血管外科杂志,2019,35 (1): 33-40. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2019.01.009

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马方综合征(Marfan syndrome，MFS)是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，由原纤蛋白1(FBN1)基因突变引起，主要涉及眼、骨骼及心血管系统，皮肤、肺、肌肉和脂肪组织也偶有涉及^[1]。心血管系统的病变，如主动脉夹层和主动脉瘤是导致死亡的主要原因^[2]。对于MFS的诊断，目前主要是根据修订版的Ghent标准^[3]，与2000年的Ghent标准相比^[4]，更加强调了基因检测的重要性。目前基因检测简单易行^[5]，能够早期识别MFS患者，尤其是那些还未表现出任何症状的患者。

贡献者信息

贡鸣

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

许士俊

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

付煜伟

首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图科　100029

王欣

首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图科　100029

孙海瑞

首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图科　100029

吴子宁

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

李磊

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

韩露

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

兰峰

北京市心肺血管疾病研究所　100029

何怡华

首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图科　100029

刘永民

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

朱俊明

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

孙立忠

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

张宏家

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

通信作者

张宏家

首都医科大学附属北京安贞医院心外科　北京市大血管疾病诊疗中心　北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心　100029

Email：zhanghongjia722@ccmu.edu.cn

关键词

主动脉夹层; 主动脉根部瘤; 原纤蛋白-1; 马方综合征;

基金项目

国家重点研发计划（2017YFC1308000）

心血管疾病精准医学北京实验室（PXM2017_014226_000037）

首都卫生发展科研专项（2018-2-2-66）

历史

出版日期：2019-01-25

收稿日期：2018-08-03

本文编辑

孙娟娟

Clinical Investigation

Study on the FBN1 gene mutation spectrum and association between genotype and clinical phenotype in 300 Marfan syndrome patients and their relatives

Gong Ming, Xu Shijun, Fu Yuwei, Wang Xin, Sun Hairui, Wu Zining, Li Lei, Han Lu, Lan Feng, He Yihua, Liu Yongmin, Zhu Junming, Sun Lizhong, Zhang Hongjia

Published 2019-01-25

Cite as Chin J Thorac Cardiovasc Surg, 2019,35(1): 33-40. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2019.01.009

Abstract

Objective

To investigate the correlations between the FBN1 gene mutation types and the clinical phenotype.

Methods

87 probands with Marfan or Marfan-like syndromes and their family members were enrolled in this study(total 300 cases). The clinical manifestations of each patients involving the ocular, cardiovascular system, skeletal system and other implicated systems were collected and evaluated. According to the clinical manifestations, these patients were divided into two groups, namely aortic dissection group and aortic root aneurysm group. Blood samples were taken from patients and DNA sequencing was performed on each patient by the genetic aortic disease gene Panel. The detected single nucleotide variants(SNVs)/indel were interpreted according to the ACMG guidelines, and the pathogenic variation was confirmed through Sanger sequencing. The aortic wall tissue was obtained from MFS patients who underwent surgery. The correlations between genotypes and clinical phenotypes were further explored by comparing the aortic wall tissue histological specimens of each genotype patient.

Results

A total of 92 FBN1 mutations(31%) were detected in 300 people with Marfan syndromes or Marfan-like syndromes, 18 of which were undiscovered mutations. There were 49 missense mutations(53.26%), 13 splicing mutations(14.13%), 17 frameshift mutations(18.48%), and 13 nonsense mutations(14.13%). In this cohort, 24 cases had aortic dissection and 25 cases were aortic root aneurysm. Statistical analysis revealed that patients with aortic dissection mostly appeared in frameshift mutations(29.17% vs. 4.00%, P=0.017). However, patients with aortic root aneurysm mostly appeared in missense mutations(72.00% vs. 37.50%, P=0.015), and accompanied with ectopia lentis(41.67% vs. 8.33%, P=0.008). Pathological specimens staining found that elastic fibers in the aortic wall of patients with frameshift mutations are sparser, and the smooth muscle cells are more deficient and more disorganized than patients with missense mutations.

Conclusion

FBN1 gene frameshift mutations result a lack of elastic fibers and disorganized smooth muscle cells in aortic wall and are presented more in patients with aortic dissection than aortic root aneurysm.

Key words:

Aortic dissection; Aortic root aneurysm; Fibrillin-1; Marfan syndrome

Contributor Information

Gong Ming

Department of Cardiac Surgery, Beijing Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing Aortic Disease Center, Cardiovascular Surgery Center, Beijing Engineering Research Center for Vascular Prostheses, Beijing 100029, China

Xu Shijun

Fu Yuwei

Department of Echocardiography, Beijing Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing 100029, China

Wang Xin

Department of Echocardiography, Beijing Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing 100029, China

Sun Hairui

Department of Echocardiography, Beijing Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing 100029, China

Wu Zining

Li Lei

Han Lu

Lan Feng

Beijing Institute of Heart, Lung and Blood Vessel Diseases, Beijing 100029, China

He Yihua

Department of Echocardiography, Beijing Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing 100029, China

Liu Yongmin

Zhu Junming

Sun Lizhong

Zhang Hongjia

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