登革病毒(dengue virus,DENV)在胞内复制、宿主间传播和机体内致病机制等方面均受到细胞自噬的影响,本文依据国内外最新研究进展以DENV与细胞自噬的关系为重点展开综述。自噬是一种真核生物普遍具备的、用于应对外界压力和维持细胞内稳态的程序性蛋白降解途径,其在保护细胞免受病毒等外源病原体侵染的机制中发挥重要作用。但是自噬在DENV的复制过程中发挥了相反的作用。自噬不仅为病毒复制提供了复制场所,而且为其提供能量来源,细胞自噬还参与了部分DENV致病过程。总之,自噬有助于DENV的复制。
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自噬(autophagy)在生物进化过程中高度保守,是一个基本的细胞代谢途径,即细胞通过捕获并消化其细胞质成分来调整细胞质整体的活性及组织构成[1]。自噬又被称为"Ⅱ型程序性细胞死亡",主要是一种细胞质自我清理的代谢机制,例如清除胞内有缺陷的蛋白质、受损的细胞器和引起各种疾病的侵袭性病原体等[2]。哺乳动物的自噬主要分为3种类型:巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和伴侣自噬(chaperone-mediated autophagy),其中最经典的是巨自噬[3],本文将主要讨论巨自噬,以下简称自噬。
自噬是一个受基因调控、众多蛋白参与的复杂细胞代谢过程,目前认为至少约有400多种蛋白参与或调节了自噬的发生[4],其中包括30多个直接参与自噬途径的自噬相关基因(autophagy-related gene, Atg)[5]。自噬的发生过程通常可以分为4个步骤:(1)自噬前体的形成:当细胞受到自噬诱导后会激活自噬系统,在Atg5-Atg12/Atg16蛋白复合体的作用下于胞浆中形成一双层膜结构—自噬前体(phagophore)。(2)自噬小体的形成:自噬前体在类泛素分子耦合系统的参与下向两端延伸、闭合并将胞质成分或应激源包裹其中形成自噬小体(autophagosome),微管相关蛋白1的轻链3(microtubule-associated-protein 1 light chain 3, LC3)蛋白(Atg8蛋白)参与了自噬前体的形成及其向自噬小体的转化过程,该蛋白被视为自噬发生的重要标志性分子之一。(3)自噬溶酶体的形成:在成熟的自噬小体包裹了它的应激源之后,便可与溶酶体发生融合,形成一个可降解的空间,称为自噬溶酶体(autophagyolysosome)。(4)自噬底物被降解:自噬溶酶体中含有多种酶可降解其内容物,降解完成后,降解产物就会被释放出来供细胞使用[6]。
自噬在机体先天性免疫中发挥重要作用,它是一种细胞自主防御机制,可以直接清除细胞内的外源微生物或其产物,包括细菌、病毒和原生动物等[7]。但近年来的研究显示许多病毒不仅可以主动逃离自噬的降解,反而可以利用自噬来达到增强复制自身的目的[8]。Türei等[9]通过研究20多个病毒科的50多种DNA或RNA病毒证明了自噬是把双刃剑:当病毒侵入机体时,对于一些病毒,自噬发挥其抗病毒作用,减少甚至消灭体内病毒;但另一些病毒感染后可以利用自噬,当增强或减弱自噬水平时,病毒滴度也会随之提高或减弱。此外,目前已知与人类疾病关系密切的日本脑炎病毒、人类副流感病毒和呼吸道合胞病毒等都可以利用自噬来促进自身的复制[10,11]。