分析肺动脉压(PAP)在左心室射血分数正常的心力衰竭(HFnEF)患者中的诊断、评估及预后价值。
入选我院心内科2011年1月至2014年1月临床诊断为HFnEF的210例患者，对其临床资料进行回顾性分析，依照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分为Ⅱ级(70例)、Ⅲ级(70例)和Ⅳ级(70例)3组，比较3组间PAP和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平等，对PAP特点及住院死亡率、再入院率进行分析。
HFnEF患者的左心室射血分数正常(45%~62%)，E/A比值均小于1，NT-proBNP水平明显升高(973~6 100 ng/L)，随心功能分级增加，超声心动图显示左心房及右心室明显增大，PAP逐渐升高，心功能Ⅳ级组PAP(67±11) mmHg高于心功能Ⅲ级组[(45±4)mmHg，P=0.03]，均明显高于心功能Ⅱ级组PAP[(25±5)mmHg，P<0.01]；随PAP升高，重度PAP升高组(>60 mmHg)3、6和12个月再入院率均高于中度PAP升高组(40~60 mmHg，P=0.04、0.03和0.02)，均高于轻度PAP升高组(20~40 mmHg，均为P<0.01)；重度PAP组的3、6和12个月死亡率均高于中度和轻度PAP升高组(均为P<0.05)。
PAP可作为HFnEF诊断、评估及预后的有效指标。
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左心室射血分数正常心力衰竭(heart failure and normal ejection fraction，HFnEF)是指临床具有心力衰竭的症状和(或)体征，但左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)正常或接近正常(LVEF≥45%)。因其临床症状明显而超声心动图LVEF基本正常，临床诊治过程中易出现误诊和漏诊。因此，本研究以肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)为切入点，研究其在HFnEF患者中的诊断与预后价值，现报告如下。
回顾性分析我院心内科2011年1月至2014年1月确诊为HFnEF患者的临床资料，所有患者均符合2012年欧洲心力衰竭指南HFnEF诊断标准：(1)有心力衰竭的典型症状；(2)有心力衰竭的典型体征；(3)LVEF正常或轻度降低，左心室无扩大；(4)有相关的结构性心脏病变(左心室肥厚/左心房增大)和(或)舒张功能不全。排除慢性阻塞性肺疾病、肺实质性疾病、慢性肺栓塞、结缔组织病相关性、先天性心脏病相关性及原发性肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)者。
研究共入选210例患者，其中男性80例，女性130例，年龄72~93岁，平均(75.1±5.6)岁，其中高血压120例，糖尿病80例，心房颤动92例，缺血性心肌病62例，肥厚性心肌病10例。所有患者均有劳累后或静息状态下呼吸困难，其中劳累性呼吸困难150例，夜间阵发性呼吸困难60例。查体伴有左心衰竭体征148例，伴右心衰竭体征124例。所有入选患者均经本人或家属知情同意，除死亡病例外，无失访病例。
根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级，将入选患者分为心功能Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级3组，每组各70例。收集患者临床资料包括年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病及心房颤动病史等，见表1。
不同NYHA心功能分级HFnEF患者的一般情况比较
不同NYHA心功能分级HFnEF患者的一般情况比较
| NYHA心功能分级 | 例数 | 年龄( ±s，岁） | 男性[例（%）] | 吸烟[例（%）] | 高血压[例（%）] | 心房颤动[例（%）] | 糖尿病[例（%）] | 缺血性心肌病[例（%）] | 肥厚性心肌病例（%）] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅱ级 | 70 | 78±3 | 20(28.6) | 21(30.0) | 43(61.4) | 31(44.3) | 24(34.3) | 18(25.7) | 3(4.2) |
| Ⅲ级 | 70 | 76±4 | 23(32.9) | 23(32.9) | 39(55.7) | 30(42.8) | 25(35.7) | 20(28.6) | 3(4.2) |
| Ⅳ级 | 70 | 78±3 | 27(38.6) | 20(28.6) | 38(54.2) | 31(44.3) | 31(44.3) | 24(34.3) | 4(5.7) |
由表1可看出，高龄、高血压、心房颤动以及糖尿病为HFnEF患者的主要病因，与Mitchell等[1]报道相符，各组间比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。
所有患者均在入院后尽早采集静脉血进行N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)测定，由我院中心实验室完成，NT-proBNP测定试剂由德国罗氏诊断有限公司生产，应用罗氏E601电化学发光免疫试剂法(ECLIA)进行测定。
除急救情况外，患者入院后尽早进行超声心动图检查，应用TOSHIBA nemio30彩色超声，探头频率2.5~3.5 MHz。测定LVEF、左心房大小(left atrium，LA)、左心室舒张末期内径(left ventricle end -diastolic dimension，LVED)、E峰与A峰比值(E/A)、右心室舒张末期内径(right ventricle end-diastolic dimension，RVED)和PAP等。用彩色多普勒血流显像(CDFI)观测心内有无分流、各瓣口反流情况，测量三尖瓣反流，以右室流出道为标准切面，并在CDFI所检测出的三尖瓣反流束的引导下，用连续多普勒(CW)测定三尖瓣最大反流速度(V)。由简化的伯努利(Bemoulli)方程(ΔP=4V2)计算三尖瓣跨瓣压差，将所测得的三尖瓣跨瓣压差加右房压即为PAP。PH按《超声医学》第四版[2]的诊断标准：在静息状态下，肺动脉平均压>20 mmHg或肺动脉收缩压>30 mmHg；运动状态下，肺动脉平均压>30 mmHg(高原地区除外)。
计量资料用
±s表示，计数资料用百分构成比表示。用SPSS 11.0统计软件进行数据分析，组间比较计量指标用方差分析，计数资料用χ2检验，用Spearman相关分析法及多元Logistic回归分析法分析PAP水平与HFnEF患者超声心动图各指标、NT-proBNP以及与再入院率及死亡率之间相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。
入选HFnEF患者超声心动图结果显示，左心房增大患者172例，占81.9%，LA平均(44.6±5.2)mm；PH患者169例，占80.4%，PAP平均(43.5±13.9)mmHg；右心室增大者165例，占78.6%，RVED平均(24.5±3.2)mm；室间隔增厚者31例，占14.8%，平均(10.4±3.2)mm；左心室后壁增厚者18例，占8.6%，平均(10.6±2.1)mm；所有入选患者LVEF大致正常，为45%~62%，平均53.6%±6.5%，LVED基本在正常范围内，平均(48.4±2.3)mm。
见表2。不同NYHA心功能分级HFnEF患者之间的LVEF、LA、LVED、RVED、E/A、PAP、NT-proBNP等指标进行比较。随心功能分级增加，HFnEF患者左心房及右心室均存在不同程度扩大，PAP及NT-proBNP亦逐渐升高，组间比较差异有统计学意义(均为P<0.05)。
不同NYHA心功能分级HFnEF患者的临床资料比较
不同NYHA心功能分级HFnEF患者的临床资料比较
| NYHA心功能分级 | 例数 | LVEF( ±s，%) | LA( ±s，cm) | LVED( ±s，cm) | RVED( ±s，cm) | E/A<1[例(%)] | PAP( ±s，mmHg) | NT-proBNP( ±s，ng/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅱ级 | 70 | 51.0±5.8 | 41±4 | 47±2 | 22±2 | 70(100) | 25± 5 | 1 380±393 |
| Ⅲ级 | 70 | 52.0±6.7 | 46±5a | 46±5 | 24±2a | 70(100) | 45± 4a | 2 380±1 393a |
| Ⅳ级 | 70 | 51.0±5.6 | 50±6bc | 50±3 | 26±3bc | 70(100) | 67±11bc | 4 780±1 320bc |
注：与心功能Ⅱ级组比较，aP<0.05，bP<0.01；与心功能Ⅲ级组比较，cP<0.05
根据患者PAP升高的水平分为轻度升高(20~40 mmHg)、中度升高(41~60 mmHg)和重度升高(>60 mmHg)3组，对比不同程度PAP的HFnEF患者首次入院、3、6及12个月再入院率及死亡率等指标，见表3。
不同程度PAP的HFnEF患者再入院率及死亡率比较
不同程度PAP的HFnEF患者再入院率及死亡率比较
| PAP水平(mmHg) | 例数 | 首次住院死亡率[例(%)] | 例数 | 3个月再入院率[例(%)] | 3个月死亡率[例(%)] | 例数 | 6个月再入院率[例(%)] | 6个月死亡率[例(%)] | 例数 | 12个月再入院率[例(%)] | 12个月死亡率[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 20~40 | 70 | 0(0.0) | 70 | 2( 2.8) | 0(0.0) | 70 | 5( 7.1) | 0(0.0) | 70 | 11(15.7) | 1( 1.4) |
| 41~60 | 70 | 0(0.0) | 70 | 9(12.8)a | 1(1.4) | 69 | 17(24.6)a | 3(4.3)a | 66 | 23(34.8)a | 5( 7.6)a |
| 60~ | 70 | 2(2.9)ac | 68 | 26(38.2)bc | 3(4.4)bc | 65 | 38(58.5)bc | 5(7.7)bc | 60 | 46(76.7)bc | 9(15.0)bc |
注：与PAP轻度升高组比较，aP<0.05，bP<0.01；与PAP中度升高组比较，cP<0.05
入选的210例HFnEF患者1年内死亡29例，1年生存率86.2%，院内死亡25例，其中重度PH死于重症肺部感染17例，顽固性心力衰竭伴低血钾引发恶性室性心律失常4例，心房颤动继发脑栓塞3例，高血压继发脑出血1例，院外猝死4例。随着病程的延长，PAP越高，再住院率及死亡率亦越高，组间比较，除首次入院及3个月死亡率外，差异均存在统计学意义，且心功能Ⅱ级组与Ⅳ级组比较，3、6及12个月的再入院率及死亡率差异均有统计学意义(均为P<0.01)。
多数学者认为，心室僵硬度增加以及顺应性降低导致被动舒张松弛受限为HFnEF最常见的发病机制[3]。
查阅相关文献，HFnEF继发PH的病理生理学改变是主动性和被动性两种机制共同作用的结果[4]。被动性PAP升高继发于左心房压力升高，而主动性PAP升高由肺动脉结构和功能改变引起[5]。被动性PAP升高的原因：(1)Chemla等[6]报道，左心舒张功能障碍时导致左心室舒张末期充盈压升高，引发左心房压力升高，进而引起肺静脉压的升高，导致肺淤血继发PH，这一过程伴有肺循环功能和结构的改变；(2)长期的肺静脉高压往往表现为肺淤血、肺血容量增加及重新分布、间质性或肺泡性肺水肿等[7,8]，肺循环阻力增加的结果引发PH。主动性PAP升高因素包括：(1)心力衰竭缺氧时收缩血管的活性物质增多，同时并发内皮源性收缩因子和舒张因子平衡比例失调，以上因素共同作用使肺血管收缩，血管阻力增加[9]；(2)缺氧时肺血管平滑肌细胞对Ga2+通透性增加及H+产生增加，使血管对缺氧的收缩敏感性增强导致PH[9]。PH引发右心室后负荷增加，持续发展的结果是右心室壁张力增高，引发右心室重构直至临床出现右心功能障碍[9]。当心脏收缩功能与舒张功能衰竭并存时，PH严重程度的决定因素为舒张功能衰竭的严重程度，而非LVEF或心排出量[10,11]。
本研究发现，随心功能分级增加，HFnEF患者左心房及右心室均存在不同程度扩大，PAP及NT-proBNP亦逐渐升高，组间比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。
国外研究显示，约2/3的慢性心力衰竭患者可能合并PH[12]，并随着疾病的严重程度逐渐增高(NYHA心功能分级增加)[13,14]，与本研究HFnEF患者PH发病率80.4%相符，亦与Lam等[15]研究发现HFpEF患者中80%合并PH相符；一项回顾性研究显示右心室收缩压(right ventricular systolic pressure，RVSP)每增加5 mmHg，死亡风险增加6%[16]；刘颖娴和方全[17]报道左室收缩性和舒张性心力衰竭患者PAP增高与短期及长期死亡率增加均显著相关。本研究发现随着PAP逐渐升高，心力衰竭患者的死亡率及再入院率均明显上升(均为P<0.05)，与上述报道相符。故PAP可作为评估HFpEF患者的预后指标。
新近的一项研究观察了来自两个中心的339例慢性心力衰竭引起的PH患者，其中90%为舒张性心力衰竭(305例)，平均随访52.4个月，结果显示这组患者的1年生存率为81.1%，2年生存率为73.8%[18]，与本研究1年生存率86.2%相符。
综上所述，PAP可作为HFnEF患者的诊断、病情评估及预后的可靠指标。但由于本研究PAP的测量受操作医师水平等因素影响，临床可能存在少许误差；PAP如何作为具体评定标准本研究未进行深入探讨，仍需各位同仁在日后的临床工作中开展验证。
