探讨急性冠状动脉综合征(ACS)患者游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平与预后的关系。
选取2012—2014年ACS住院患者489例，测定血清甲状腺激素水平，根据FT3水平将患者分为正常FT3组和低FT3组，随访1年，比较两组患者死亡率及主要不良心血管事件(MACE)发生率。
低FT3组患者的总胆固醇、载脂蛋白E、空腹血糖及肌酐水平均高于正常FT3组[(6.79±3.17)mmol/L比(4.57±2.92)mmol/L，P<0.01；(4.53±1.47)mmol/L比(4.03±1.06)mmol/L，P<0.01；(6.64±3.82)mmol/L比(5.88±2.24)mmol/L，P<0.01；(116.64±43.20)μmol/L比(97.99±30.85)μmol/L，P<0.01]，高密度脂蛋白胆固醇低于正常FT3组[(0.98±0.17)mmol/L比(1.03±0.26)mmol/L，P＝0.04]。与正常FT3组患者相比，低FT3组患者左心室射血分数更低(54.74%±10.03%比58.71%±7.96%，P<0.01)，脑利钠肽水平更高[739(304，4 922)pg/ml比140(62，462)pg/ml，P<0.01]，三支病变的患者比例高(73.3%比43.8%，P<0.01)。1年随访结果显示，低FT3患者的总死亡率(13.1%比5.9%，P＝0.03)、再次血运重建率(15.4%比7.6%，P＝0.02)及MACE发生率(27.4%比14.0%，P<0.01)均高于FT3正常组。Kaplan-Meier分析显示，低FT3组1年无MACE累积生存率明显低于正常FT3组(72.6%比86%，log rank P<0.01)。Cox比例风险回归模型分析显示，低FT3是MACE的预测因素(HR＝0.010，P＝0.01)。
血清FT3水平降低在ACS患者中常见，FT3降低的ACS患者预后更差。
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甲状腺激素水平与心血管系统有着密切联系[1]。既往研究显示，甲状腺功能减退患者心血管疾病的发病率及死亡率较正常人群增加[2,3]，此外，亚临床甲状腺功能减退亦增加冠心病的发病率和死亡率[4]。近年研究表明，心血管疾病患者血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)下降幅度与疾病预后有关[5]，FT3减低是心力衰竭、稳定型心绞痛患者预后不良的一个指标[6,7,8,9]。但目前对于FT3降低是否增加急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者死亡率的研究较少。本研究旨在分析FT3对ACS患者预后的影响。
选取2012—2014年在上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科住院并诊断为ACS(包括不稳定型心绞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死)的患者作为研究对象。有以下任一情况者不予入选：(1)近3个月服用可能对甲状腺功能产生影响的药物(包括胺碘酮、放射线碘131、糖皮质激素等)；(2)明确诊断为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲亢、亚临床甲减；(3)有下丘脑或垂体疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、呼吸衰竭；(4)有血液系统疾病、严重感染性疾病；(5)禁食。
记录患者一般临床资料，包括性别、年龄、发病年龄、病程、血压、临床表现、既往史、家族史、个人史以及心电图等。
全部患者采血前24 h内避免高脂饮食，至少禁食12 h，于次日清晨空腹抽取肘静脉血3 ml。采用德国西门子IMMULITE-2000全自动免疫发光仪，运用直接化学发光法检测技术检测FT3、游离甲状腺素(free thyroxineIndex，FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)。我院FT3参考范围2.5～3.9 pg/ml，FT4参考范围0.58～1.64 ng/dl，TSH参考范围0.34～5.6 μIU/ml，TGAb参考范围0～115 IU/ml，TPOAb参考范围0～9 IU/ml。
晨起空腹抽取静脉全血4 ml，分离血浆，采用酶学比色法，在HITACHI7170A型全自动生化分析仪上测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、脂蛋白a(lipoprotein a，LPa)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)。
入院次日晨起空腹抽取肘静脉血2 ml，采用美国雅培AEROSET全自动生化分析仪，试剂盒由上海研生生化试剂有限公司生产。
入院次日晨起空腹抽取肘静脉血2 ml，用奥地利Biomedica公司生产的ELISA试剂盒和美国BIO-Tek、Elx800型自动酶标仪检测血浆NT-proBNP浓度。
采用Judkins法进行选择性冠状动脉造影，由两名有经验的手术医师分析冠状动脉病变结果。以目测法判定冠状动脉狭窄程度，病变血管指直径狭窄≥50%的血管。冠状动脉病变范围按左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉受累情况分为单支、双支、三支病变，≥2支病变为多支病变。
对所有患者随访1年，随访方式为电话或临床就诊随访。主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括死亡、非致死性心肌梗死及再次血运重建。
所有数据处理采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料采用
±s表示，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距[M(P25，P75)]表示，计数资料以率或百分构成比表示。基线资料组间比较时，计量资料符合正态分布时用t检验，不符合正态分布时用秩和检验；计数资料采用χ2检验。采用Kaplan-Meier检验法比较两组患者无MACE累积生存率，采用Cox比例风险回归模型分析影响MACE的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入489例患者，根据患者基线FT3水平分为正常FT3组(384例，78.5%)及低FT3组(105例，21.5%)。两组患者基线资料显示，与正常FT3组相比，低FT3组年龄更大[(71.4±10.3)岁比(66.7±10.7)岁，P<0.01]，糖尿病的发病率更高(42.9%比29.6%，P＝0.04)。实验室检查结果提示，低FT3组TC、apoE、空腹血糖及Cr水平更高[(6.79±3.17)mmol/L比(4.57±2.92)mmol/L，P<0.01；(4.53±1.47)mmol/L比(4.03±1.06)mmol/L，P<0.01；(6.64±3.82)mmol/L比(5.88±2.24)mmol/L，P<0.01；(116.64±43.20)μmol/L比(97.99±30.85)μmol/L，P<0.01]，HDL-C水平更低[(0.98±0.17)mmol/L比(1.03±0.26)mmol/L，P＝0.04]，TSH水平更低[(1.30±0.67)μIU/ml比(1.75±1.48)μIU/ml，P<0.01]，见表1。
两组患者基本临床特点比较
两组患者基本临床特点比较
| 项目 | 正常FT3组(384例) | 低FT3组(105例) | χ2/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
年龄( ±s，岁) | 66.7± 10.7 | 71.4± 10.3 | －3.93 | <0.01 | |
| 男性[例(%)] | 285(74.2) | 67(63.8) | 0.06 | ||
| 既往病史 | |||||
| 高血压[例(%)] | 314(81.8) | 82(78.1) | 0.37 | 0.40 | |
| 糖尿病[例(%)] | 114(29.6) | 45(42.9) | 10.96 | 0.04 | |
| 心律失常[例(%)] | 87(22.5) | 34(32.0) | 1.79 | 0.29 | |
| 脑血管疾病[例(%)] | 80(21.4) | 17(16.0) | 0.21 | 0.53 | |
SBP( ±s，mm Hg) | 132± 22 | 130± 15 | 1.19 | 0.29 | |
DBP( ±s，mm Hg) | 77± 12 | 71± 13 | 0.98 | 0.42 | |
| 实验室检查 | |||||
TC( ±s，mmol/L) | 4.57± 2.92 | 6.79± 3.17 | －5.20 | <0.01 | |
HDL-C( ±s，mmol/L) | 1.03± 0.26 | 0.98± 0.17 | 2.03 | 0.04 | |
LDL-C( ±s，mmol/L) | 2.47± 0.88 | 2.63± 0.61 | －1.76 | 0.07 | |
TG( ±s，mmol/L) | 1.61± 0.96 | 1.40± 0.89 | 0.36 | 0.68 | |
apoE( ±s，mmol/L) | 4.03± 1.06 | 4.53± 1.47 | －3.96 | <0.01 | |
LPa( ±s，mmol/L) | 0.33± 0.26 | 0.36± 0.29 | －0.65 | 0.58 | |
apoA1( ±s，mmol/L) | 1.12± 0.50 | 0.97± 0.91 | 1.40 | 0.12 | |
apoB( ±s，mmol/L) | 0.86± 0.42 | 0.79± 0.16 | 1.63 | 0.11 | |
FPG( ±s，mmol/L) | 5.88± 2.24 | 6.64± 3.82 | －2.42 | <0.01 | |
BUN( ±s，mmol/L) | 6.16± 2.13 | 6.44± 2.35 | －1.96 | 0.25 | |
Cr( ±s，μmol/L) | 97.99± 30.85 | 116.64± 43.20 | －2.23 | <0.01 | |
hs-CRP( ±s，mmol/L) | 9.06± 5.69 | 10.31± 3.17 | －0.65 | 0.52 | |
UA( ±s，mmol/L) | 361.74±115.15 | 361.74±115.15 | 0.51 | 0.69 | |
FT3( ±s，pg/ml) | 2.95± 0.37 | 2.47± 0.21 | 12.57 | <0.01 | |
FT4( ±s，ng/dl) | 0.98± 0.08 | 0.84± 0.09 | 1.31 | 0.22 | |
TSH( ±s，μIU/ml) | 1.75± 1.48 | 1.30± 0.67 | 3.02 | <0.01 | |
| TGAb[M(P25，P75)，IU/ml] | 14.6(10.16，19.9 ) | 14.5(11.9，24.7 ) | －2.45 | 0.39 | |
| TPOAb[M(P25，P75)，IU/ml] | 0.50( 0.30, 1.20) | 0.60( 0.40，1.10) | －0.10 | 0.10 | |
注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；apoE：载脂蛋白E；LPa：脂蛋白a；apoA1：载脂蛋白A1；apoB：载脂蛋白B；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；UA：尿酸；hs-CRP：高敏C反应蛋白；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体
与正常FT3组比较，低FT3组患者合并三支病变的比例更高[73.3%(77/105)比43.8%(168/384)，χ2＝14.98，P<0.01]，而单支病变的比例较低[3.8%(4/105)比26.0%(100/384)，χ2＝17.19，P<0.01]。
低FT3组患者左心室射血分数低于正常FT3组(54.74%±10.03%比58.71%±7.96%，t＝－4.35，P<0.01)，血浆NT-proBNP水平也高于正常FT3组[ 739(304，4 922)pg/ml比140(62，462)pg/ml，t＝－7.24，P<0.01]，表明低FT3组患者心功能更差。
对所有患者进行临床随访，共441例(90.2%)完成1年临床随访，其中正常FT3组357例，低FT3组84例。随访期间，32例患者死亡，40例患者再次血运重建，23例患者发生非致死性心肌梗死。低FT3组总死亡率[13.1%(11/84)比5.9%(21/357)，χ2＝5.26，P＝0.03]、再次血运重建率[15.4%(13/84)比7.6%(27/357)，χ2＝5.26，P＝0.02]及MACE发生率[27.4%(23/84)比14.0%(50/357)，χ2＝8.81，P<0.01]均高于正常FT3组。Kaplan-Meier分析显示低FT3组1年无MACE累积生存率明显低于正常FT3组[72.6%(61/84)比85.9%(307/357)，log rank P<0.01](图1)。Cox比例风险回归模型分析显示，高龄(HR＝1.040，P<0.01)、糖尿病(HR＝2.483，P<0.01)、吸烟(HR＝2.781，P<0.01)、FT3(HR＝0.010，P＝0.01)及FT4(HR＝0.436，P＝0.02)是MACE的独立预测因素(表2)。
多变量分析影响ACS患者1年MACE的因素
多变量分析影响ACS患者1年MACE的因素
| 变量 | β | HR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.042 | 1.040 | 1.013～1.068 | 0.004 |
| 糖尿病 | 1.041 | 2.483 | 1.455～4.237 | 0.001 |
| 吸烟 | 1.045 | 2.781 | 1.112～4.864 | <0.001 |
| FT3 | －4.430 | 0.010 | 0.000～0.364 | 0.012 |
| FT4 | －0.797 | 0.436 | 0.220～0.867 | 0.018 |
| TGAb | 0.001 | 1.000 | 0.995～1.005 | 0.379 |
| TPOAb | 0.418 | 1.352 | 0.605～3.019 | 0.462 |
注：FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体
甲状腺功能与冠心病之间有着密切联系，甲状腺激素对心血管系统具有一定的调节作用，可以影响冠心病进展的各个阶段。本研究资料显示，排除明确的甲状腺疾病患者，纳入的489例ACS患者中，21.5%的患者合并FT3降低。有研究显示，大约20%～30%的心力衰竭患者合并FT3降低[6]。Zhang等[8]纳入501例急性心肌梗死患者，发现34.1%的患者合并FT3降低。Abdulaziz[10]进行的一项前瞻性队列研究，纳入了400余例ACS患者，分析患者甲状腺功能状态，发现10.2%的患者合并FT3降低。由此可见，FT3降低在冠心病患者中较常见。冠心病患者出现FT3降低的确切机制尚不明确，可能与5′脱碘酶活性降低、细胞核内T3受体上调、合并心力衰竭、炎症介质等作用有关[5]。
本研究发现，FT3降低组患者的TC及apoE高于正常FT3组，而HDL-C低于正常FT3组，表明FT3降低组患者血脂水平更高。一般而言，血脂与甲状腺激素水平呈负相关。多数研究表明[2,11]，甲状腺功能亢进时TC及LDL-C降低，甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退时，TC及LDL-C则升高。有研究表明，甲状腺功能减退可通过抑制脂蛋白酯酶活性使TC清除下降。FT3降低组血脂升高，可以促进动脉粥样硬化的发生。
此外，本研究发现，FT3降低组左心室射血分数更低，血浆NT-proBNP水平更高，表示FT3降低组心功能更差，与既往研究一致[6,8]。基础研究表明，FT3可调节肌球蛋白重链基因[11,12,13,14]，FT3降低导致编码心肌收缩蛋白受到影响，从而导致心肌收缩功能减退。本研究还重点分析了FT3对冠状动脉病变情况的影响，结果表明FT3降低组合并三支病变的比例明显高于FT3正常组，与一些研究相似[7,8]，这可能是由于FT3降低组血脂更高所致。低FT3组合并三支病变比例高，从另一个角度提示该类患者预后更差。
本研究1年随访结果表明，低FT3组患者死亡率及再次血运重建比例均高于正常FT3组患者，MACE发生率也高于正常FT3组。多因素分析提示，FT3降低是ACS患者1年MACE的不良预测因素。既往研究显示，冠心病患者出现低T3综合征是下丘脑的一种保护性适应机制[15,16]，即机体患严重疾病时，机体内具有生物活性的FT3减少，可以使主要依赖于血循环FT3的肝、肾、骨骼肌外周组织代谢率降低，减少能量消耗，使血小板聚集力减低，有利于病情的缓解和康复。但近年来有研究表明，心血管疾病患者血清FT3下降幅度与疾病预后有关。Pingitore等[6]研究表明，血浆FT3水平是慢性心力衰竭患者死亡的独立预测因素。Iervasi等[17]纳入573例稳定型心绞痛患者，随访1年，结果提示FT3降低是冠心病患者死亡强有力的预测因素。Cerillo等[18]研究了FT3对806例冠状动脉旁路移植术后患者预后的影响，发现FT3降低患者心输出量更低，死亡率更高。Zhang等[8]研究了FT3对急性心肌梗死患者的影响，结果发现低FT3是心肌梗死患者不良预后的指标。本研究主要纳入ACS患者，同样发现FT3降低是不良预后的预测指标，与之前结果基本一致。
甲状腺自身抗体是甲状腺自身免疫的标志，其在冠心病、糖尿病及正常人群中有一定的阳性率[19]。甲状腺自身抗体的持续存在提示潜在的甲状腺功能损伤[20]，从而发展成为亚临床或临床甲状腺功能异常[21]。但甲状腺抗体是否对冠心病及其预后具有预测价值尚不明确。一项纳入6个队列共38 274例患者的荟萃研究显示，TPO抗体水平与亚临床甲状腺功能减退患者心血管事件发生及预后无关[22]。本研究比较了FT3降低组和FT3正常组甲状腺抗体滴度，结果表明TPO抗体及TG抗体滴度在两组人群中无明显差异。多因素回归分析显示，TPO抗体及TG抗体滴度不是ACS患者MACE的独立预测因素，提示本组人群FT3降低可能与甲状腺抗体无关，甲状腺抗体对ACS患者预后可能无明显影响。
总之，甲状腺功能对心血管系统有着密切的影响。FT3降低在ACS患者中相当常见，FT3降低患者心功能更差，血管病变更重，预后也更差。因此检测甲状腺功能对于早期筛查高危ACS患者至关重要。本次研究为单中心研究，样本量偏少。此外，本研究仅对ACS患者进行了1年随访，更长期随访结果仍待进一步研究。
