PARADIGM-HF是一项前瞻性随机双盲对照试验，比较LCZ696和依那普利治疗慢性症状性心力衰竭的疗效^[13]。纳入标准：纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、既往接受ACEI/ARB治疗，左室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)≤40%，BNP≥150 pg/ml或N末端B型利钠肽原(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP)≥600 pg/ml。经两周预处理后，无药物不耐受的8 442例患者随机分组，4 187例接受LCZ696(200 mg每日2次)和4 212例接受依那普利(10 mg每日2次)治疗，主要结果是因心血管疾病死亡和因心力衰竭住院治疗。27个月的随访发现，与依那普利比较，LCZ696组心血管死亡率减少20%(P<0.001)，心力衰竭住院率减少21%(P<0.001)，总死亡率分别为17.0%和19.8%(P<0.001)，缓解心力衰竭症状和体力受限(KCCQ评分：－2.99比－4.63，P＝0.001)，表明LCZ696可降低HFrEF患者的心源性猝死和住院风险。但是，LCZ696组发生低血压和非严重血管性水肿的患者多于依那普利组，而肾损害、高钾和咳嗽比例较低。

PARADIGM-HF试验结果公布后，心力衰竭指南也进行了更新。2014年，加拿大心血管病学会推荐，对于轻中度心力衰竭、LVEF<40%、过去12个月接受住院治疗的患者，LCZ696可替代ACEI/ARB^[14]。2016年，欧洲心脏病学会指南推荐，对于经ACEI、β受体阻滞剂和MRA充分治疗仍有症状的HFrEF非卧床患者，建议使用LCZ696替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险(Ⅰ，B)^[15]。2017年，美国心脏病学会/美国心脏协会指南中推荐，ACEI/ARB/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibition，ARNI)联合β受体阻滞剂(部分患者使用MRA)，可降低慢性HFrEF患者发病率与死亡率，对于慢性有症状的HFrEF(NYHA Ⅱ或Ⅲ级)且对ACEI/ARB耐受的，使用ARNI代替ACEI/ARB，可进一步降低其发病率与死亡率(Ⅰ，B-R)^[16]。2018年，中国心力衰竭诊断和治疗指南中提出，对于HFrEF患者，推荐使用ACEI(Ⅰ，A)或ARB(Ⅰ，A)或ARNI(Ⅰ，B)，可联合β受体阻滞剂(部分患者联合MRA)，以降低心力衰竭的发病率和死亡率。对于NYHA Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心力衰竭的发病率及死亡率(Ⅰ，B)^[17]。

Vardeny等^[18]研究显示，LCZ696达不到目标剂量(200 mg每日2次)可能疗效欠佳，但预后仍优于依那普利。然而在临床实践中，不能耐受目标剂量的高龄(≥85岁)和有严重不良反应的患者(如收缩压≤95 mmHg，症状性低血压，高钾和肾功能不全等)只能使用低剂量LCZ696。De Vecchis等^[19]回顾性研究发现，这些患者使用低剂量(20 mg每日2次)的LCZ696并不会增加全因死亡或心力衰竭住院风险，同时还可改善心功能。鉴于LCZ696可能会导致肾功能恶化^[20]，还需大规模临床研究验证。

尽管LCZ696对成人HFrEF疗效显著，但对小儿心力衰竭益处尚不清楚。目前证据表明，系统性左室收缩功能障碍的小儿心力衰竭与涉及神经激素系统的成人HFrEF有相似的病理生理基础^[21]，这为PANORAMA-HF试验提供了强有力的基础。该试验是目前最大的前瞻性小儿心力衰竭试验，根据死亡、启动机械生命支持、紧急心脏移植、心力衰竭恶化、功能能力测量(NYHA/Ross评分)和心力衰竭症状报告等临床事件，得到一种新的主要终点，旨在确定LCZ696能否改善小儿心力衰竭的临床症状，目前尚在进行中^[22]。

HFpEF处于心力衰竭早期代偿阶段，可因急性血容量扩张而出现ANP、肾环磷酸鸟苷和钠尿反应受损，占心力衰竭患者的50%，其患病率和病死率高，但缺少有效的治疗手段，常用的β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、ACEI/ARB均无明确获益^[23]。LCZ696可能通过升高血浆利钠肽水平，从而抗心肌纤维化来改善舒张性心力衰竭的结局^[24]。

PARAMOUNT试验纳入了266例HFpEF患者，纳入标准：LVEF>45%，有心力衰竭的症状和体征，同时伴有NT-proBNP升高^[25]。将患者随机分为LCZ696(200 mg每日2次)和缬沙坦(160 mg每日2次)，主要终点是NT-proBNP的变化。因NT-proBNP不是脑啡肽酶作用底物，因此可用来评价心力衰竭的严重程度。经过12周治疗后，LCZ696组NT-proBNP显著降低(P＝0.005)；36周治疗后，LCZ696组左心房体积减小(P＝0.003)，NYHA分级改善(P＝0.05)，这显示了LCZ696可降低左心室压力，同时这些改善与收缩压下降无关^[26]。此外，LCZ696组高敏肌钙蛋白T、NT-proBNP、左室体积的降低，表明其可改善HFpEF的心肌损伤^[27]。但由于HFpEF的LVEF并不减少，因此有部分患者可能并无心力衰竭。为避免该问题，正在进行的PARAGON-HF试验入选时需有结构性心脏病，并采用循环事件分析方法，为HFpEF患者提供一种基于证据的治疗方案，主要终点是LCZ696对HFpEF发病率和死亡率的影响^[28]。然而，2016年欧洲心脏病学会指南提出射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF，LVEF 40%～49%)，此研究包含部分该范围患者，对试验结果可能产生影响。

水钠潴留，特别是RAAS系统激活导致的水钠潴留被认为是高血压的主要原因。单用脑啡肽酶抑制剂即可中度降低血压，而联合缬沙坦可更大程度地降低血压，减少大动脉硬化、心肌肥厚和纤维化，因此LCZ696可作用于与年龄相关心血管疾病的各个阶段^[29]。

PARAMETER试验是一项多中心双盲随机对照试验，比较LCZ696和奥美沙坦(ARB)对老年人中心动脉压的影响^[30]。纳入标准：年龄≥60岁、收缩期高血压(未经药物治疗平均坐位收缩压≥150 mmHg和<180 mmHg；经药物治疗平均坐位收缩压≥140 mmHg和<180 mmHg)、脉压>60 mmHg。454例患者随机分组，229例接受LCZ696(200 mg/d)和225例接受奥美沙坦(20 mg/d)进行4周预处理，随后增加至200 mg每日2次和20 mg每日2次。经过12周治疗后，LCZ696组可显著降低主动脉中心收缩压(－3.7 mmHg，P＝0.010)、主动脉中心脉压(－2.4 mmHg，P<0.012)、平均坐位收缩压(－3.8 mmHg，P＝0.016)、平均24 h动态肱动脉收缩压(－4.1 mmHg，P<0.001)和主动脉中心收缩压(－3.6 mmHg，P<0.001)，表明LCZ696对老年收缩期高血压和动脉硬化患者效果更好。与日间血压相比，LCZ696优先降低夜间血压，该现象在亚洲高血压患者中更明显。Kario等^[31]认为，可能是因亚洲人盐摄入量高和盐敏感性高，LCZ696通过增加利钠肽来增强降压效果，尤其是对于RAAS抑制剂反应不足的亚洲高血压患者。此外，Ye等^[32]对既往临床试验进行荟萃分析显示，200 mg和400 mg的LCZ696在降低平均坐位收缩压、平均动态收缩压、平均坐位舒张压、平均动态舒张压、坐位平均脉压方面优于20 mg奥美沙坦。400 mg LCZ696在降低平均动态脉压方面优于20 mg奥美沙坦，而200 mg LCZ696无显著差异。但目前关于高血压的随机对照试验研究并不多，且随访时间较短，长期使用LCZ696能否改善心血管疾病预后仍不清楚。

PARADIGM-HF试验显示，LCZ696减少HFrEF患者心脏性猝死，但机制尚不清楚。de Carlos等^[33]提出可能与室性心律失常有关，该试验对120例植入性心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)患者进行前瞻性研究，探讨LCZ696对HFrEF患者室性心律失常的影响。纳入标准：NYHA心功能分级≥Ⅱ级、LVEF≤40%。所有患者前9个月接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRA，后9个月将所有ACEI/ARB改为LCZ696。主要结果是适当的ICD放电、非持续性室性心动过速、室性期前收缩负荷，并对双心室起搏百分比进行分析。结果发现，LCZ696显著减少非持续性室性心动过速发作(P<0.002)，持续性室性心动过速和适当的ICD放电(P<0.02)，且每小时室性期前收缩减少(P<0.0003)，这表明LCZ696可减少HFrEF患者室性心律失常和适当的ICD放电。但该试验采用前后对比，证据等级较低，不能排除药物的延迟效应，需改进试验方法再次验证。目前尚缺少这方面的基础研究，其减少心律失常的机制尚不明确，有可能与改善心肌纤维化和影响心肌细胞电生理有关。

尽管发现LCZ696可减少室性心律失常，但在美国食品和药物管理局批准LCZ696作为HFrEF的一类治疗用药后，Vicent等^[34]报道了6个心力衰竭患者(5个植入ICD)在使用LCZ696后很快出现室性心律失常，而停药后消失。目前尚无研究证明LCZ696可致心律失常，且该报道的患者合并症较多，致室性心律失常的风险高，因此不能推断两者之间有因果关系，未来需要更多这方面的研究。

LCZ696在心力衰竭和高血压治疗中显示良好的效果，但对心肌梗死后心肌纤维化、肥厚和重构的影响仍有待确定。Kompa等^[35]推测，LCZ696可能通过抑制心肌肥厚和纤维化对实验性心肌梗死后的心脏重构产生有益影响，该实验观察LCZ696对大鼠心肌梗死模型和对体外Ang Ⅱ诱导心肌细胞和心肌成纤维细胞影响。研究发现，与对照组相比，LCZ696可以减小左室舒张末期内径，降低心脏充盈指标(如肺重量、左房质量和左室充盈压)，提高LVEF。此外，LCZ696还能显著减少AngⅡ诱导心肌肥大和梗死周围及远隔心肌的纤维化，减少ANP、β肌球蛋白重链和组织金属蛋白酶抑制剂2的表达，因此具有更好的心脏保护作用。LCZ696有望成为治疗心肌纤维化的有效方法，但尚待大规模前瞻性随机双盲临床试验验证。