类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身炎症性疾病，而RA患者并发心血管疾病(CVD)的风险明显高于一般人群，且主要以动脉粥样硬化为主。RA与CVD具有明显相关性，本文综述RA与CVD之间流行病学及潜在病理生理机制，并对RA患者发生CVD风险的评估和管理的最新进展进行阐述。
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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性全身炎症性疾病，影响约1%的人口，典型病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。流行病学研究表明，RA患者的心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)风险增加，传统心血管危险因素的存在并不能解释这一人群心血管事件发生率升高的原因。在RA患者中，以血清炎症介质升高和内皮功能障碍为特征的炎症环境，为动脉粥样硬化和心肌细胞功能障碍的发生发展提供了适宜的条件。评估和预测RA患者的CVD风险是非常困难的，部分原因是缺乏有效的风险计算模型。因此，评估预测CVD风险并优化管理对于RA患者仍然是一个重大的临床难题。本文旨在从流行病学和发病机制上总结目前对RA患者CVD的认识，并对RA患者的CVD评估和管理的最新进展进行阐述。
大量研究和荟萃分析表明，RA患者具有较高的CVD发病率和死亡率。在一项包括911 618例RA患者的调查中发现，CVD占所有死亡原因的39.6%[1]。另一项包括14项观察性研究的荟萃分析指出，RA患者发生CVD的风险增加了48%，其中心肌梗死和充血性心力衰竭的风险分别增加了68%和87%[2]。最近，瑞典一项基于全国性人口的队列研究报告称，RA患者的急性冠状动脉综合征风险增加了约40%(HR＝1.41，95%CI：1.29～1.54)，而且RA患者可能出现比急性冠状动脉综合征更严重的短期结果[3]。
另外一项基于一般人群的大型研究将年龄≥15岁的RA患者与无RA的个体进行对比发现，RA患者和无RA个体的死亡率分别为232/10 000人年(95%CI：228～236)和184/10 000人年(95%CI：182～186)。总体而言，RA患者全因死亡率增加，但年龄特定死亡率分析表明，45岁以下患者的死亡率过高是由呼吸系统和循环系统疾病造成的[4]。大多数以一般人群为基础的研究来自欧洲和北美，而最近对中国患者进行的横断面研究显示，与年龄和性别匹配的对照相比，RA患者的缺血性心脏病和慢性心力衰竭风险增加了约两倍[5]。
RA和一些CVD被认为是慢性炎症性疾病。在RA的临床前阶段，免疫系统的自我耐受性降低，产生各种自身抗体，从而激活免疫系统，最终导致免疫细胞向关节滑膜浸润这一临床症状阶段的发生。这是一个涉及大量细胞因子的复杂过程，包括肿瘤坏死因子α(tumer necrosis factor α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)。而TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β等细胞因子在RA和CVD患者中水平均较高[6]。它们参与内皮细胞活化，是滑膜组织中形成血管翳的关键步骤，也是动脉粥样硬化性CVD的发病机制。内皮活化诱导细胞表达趋化因子和粘附分子，使白细胞迁移到关节腔或血管内膜，进一步促进中性粒细胞招募，从而导致局部炎症形成和发展。IL-17是诱导内皮细胞表达促进中性粒细胞招募的一种趋化因子。局部T1辅助细胞释放干扰素-γ，与TNF-α和IL-17一起，诱导内皮细胞凋亡，消除内皮细胞的抗血栓作用[7]。在RA的炎症环境中，动脉粥样硬化斑块极不稳定，容易破裂。TNF-α和IL-17还能抑制一氧化氮和血栓素合成，并与IL-1一起增加组织因子的产生和活化。同样，IL-6增加纤维蛋白原水平，而IL-6受体信号通路在冠心病中起重要作用[8]。
细胞因子靶向治疗的研究结果证实了细胞因子和炎症在RA发病机制中的作用。例如，在冠心病患者中，抗Il-1β治疗显著降低了随后心血管事件的发生率，且与降脂无关[9]。此外，IL-6受体抑制减少了急性心肌梗死后肌钙蛋白T的炎症反应和释放[10]。血管内皮功能障碍与血管扩张受损，与高炎症标记物，如高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)呈正相关[11]。此外，RA人群冠状动脉血流储备减少，颈动脉内膜-介质厚度增加[12]。而NLRP3炎症小体可能是RA并发动脉粥样硬化炎症过程的一个潜在机制[13]。
RA和其他全身炎症性疾病均与一种独特的血脂异常有关，其特征是三酰甘油含量高、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平低。虽然脂蛋白水平很低，但心血管风险却出现了矛盾的增加。这种"脂质悖论"的解释是，低脂蛋白水平与炎症状态相关，炎症与心血管事件独立相关，因此脂蛋白水平比胆固醇水平更具解释意义。低脂蛋白水平与血沉和CRP升高有关。此外，临床上HDL在结构和功能上发生了变化，它不仅没有抗炎和抗动脉粥样硬化的保护作用，反而增强了LDL的氧化和泡沫细胞形成[14]。这种促炎HDL因蛋白质组的改变，并不能有效地结合卵磷脂-胆固醇乙酰转移酶，导致胆固醇清除不充分，从而发展为动脉粥样硬化脂质。促炎HDL水平与急性期蛋白(包括血清淀粉样蛋白A和补体因子)和RA疾病活动性呈正相关。随着炎症得到控制，LDL水平上升，而HDL逐渐转为抗炎形式。因此，hs-CRP在两年以上降低至少10 mg/L与LDL升高和HDL胆固醇流出能力增加有关[15]。
不断有证据表明RA患者存在高凝状态。上文阐述了细胞因子对内皮细胞影响的一些相关病理生理学机制，同样在RA患者中，纤维蛋白原、血管性血友病因子、D-二聚体、组织纤溶酶原激活物抗原和血小板的浓度是升高的。CD40-CD40L通路可能是导致RA患者高凝状态增加动脉粥样硬化风险的另一途径，它在RA中被强化，并与CD40的遗传变异相关。对CVD中这一途径的研究表明，可溶性CD40L水平可预测心肌梗死的发生，并与斑块破裂和血栓形成有关[16]。
吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖已被证实与一般人群中CVD的发病机制有关。在RA患者中，吸烟会增加脑卒中的风险，而高血压甚至会增加年轻人患CVD的风险。荟萃分析显示，高血压(RR＝2.24，95%CI：1.42～3.06)、吸烟(RR＝1.5，95%CI：1.15～1.84)、肥胖(RR＝1.16，95%CI：1.03～1.29)、2型糖尿病(RR＝1.94，95%CI：1.58～2.30)、高胆固醇血症(RR＝1.73，95%CI：1.03～2.44)均可增加CVD的发病率[17]。传统上，CVD与腹部肥胖和体质指数升高有关，虽然这些关联仍然适应于RA患者，但体重减轻和低体质指数与RA患者CVD死亡率密切相关。研究发现，肥胖与RA患者死亡率下降有关，这一"肥胖悖论"似乎是代谢性体重减轻导致炎症增加带来死亡率升高的结果[18]。此外，RA患者有更高的代谢综合征(肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂异常和高血压)发病率，这进一步表明了RA和CVD之间的相互作用所涉及的各种因素是非常复杂的，不止一条途径参与其中。
关于家族史如何影响RA患者的CVD风险存在相互矛盾的证据。然而，这两者之间的遗传联系在其他地方得到了证实。一项研究表明，拥有HLA-DRB1*04抗原等位基因的RA患者心血管死亡风险增加，且与HLA-DRB1*0404的相关性更强。HLA-DRB1*04等位基因也与RA治疗耐药、内皮功能障碍和关节外表现有关。除了与HLA-DRB1*表面抗原等位基因相关外，位于HLA内外的其他基因多态性似乎同样影响着RA的CVD患病风险。IL-6-174C等位基因与RA患者的CVD增加有关，这与载体血清中IL-6水平升高相对应。其他遗传关联包括TNF超家族基因，特别是编码TNF-α和TNF-β细胞因子的基因。这些已被提出为RA发展的危险因素，并与血管炎症有关。在RA患者中存在特定等位基因已被证实会增加心血管风险[19]。
鉴于RA患者的CVD死亡风险升高，及时诊断和评估CVD至关重要，由于涉及不同因素，对这些患者而言心血管风险评估十分复杂。为了降低临床实践的复杂性，一些计算一般人群CVD风险的评估工具已发生了重大变化。其中一个工具是SCORE，它可估计10年致命CVD风险[20]。其他还包括弗拉明汉分数、QRISK1和QRISK2及PROCAM，同样可评估10年心血管事件风险。除了QRISK2之外，其他工具并未考虑RA的存在，远远低估了这些人群的心血管风险[21]。因RA增加心血管风险，而独立于其他因素，2016年更新的EULAR建议当评估RA患者时，心血管风险评估计算数值应乘以1.5。另外，由于风险取决于疾病活动，建议每5年对RA患者进行1次CVD风险评估[22]。在RA中，血清生物标记物已经研究证实可作为心血管终点预测指标。考虑到hs-CRP在整个CVD过程中的作用，Renold评估方法将其纳入了风险模型[23]。血液流动介导的扩张和臂动脉反应测试有助于估计内皮功能，通过血流介导的扩张来测量内皮功能已被证实可独立预测未来心血管事件，并且早期迹象表明，通过臂动脉法估计内皮功能障碍可以用于RA患者的早期预测[24]。心脏CT和CAC评分是用于量化RA患者风险的现代成像技术。众所周知，与超声技术类似，CAC可有效预测一般人群心血管事件风险[25]。此外，遗传和血清学标记物正在研究中，以评估CVD在RA患者中的发生风险。人类白细胞抗原、细胞因子、脂肪因子、内皮细胞活化标志物及其相关基因均与RA患者心血管风险的发展显著相关[19]。年龄调整也应考虑在RA患者的心血管风险评估中，因为年轻的RA患者往往有较高的冠心病发病率。此外，如前所述，血脂异常同样值得特别注意[26]。
在RA人群中，慢性炎症现已被认为是加速动脉粥样硬化的驱动因素。有效的疾病控制似乎是预防动脉粥样硬化及其后果的关键。RA患者使用的每一种药物都有可能影响其CVD的发生风险。生物制剂与更好的CVD结果相关。抗风湿药物，特别是甲氨蝶呤可降低50%的死亡率。此外，甲氨蝶呤的使用降低了血沉和CRP，并提高了总胆固醇和HDL水平。研究还表明，16个月的抗TNF治疗不仅与较低的心血管风险有关，而且影响疾病的严重程度和死亡率。这些发现强化了这样一个概念，即RA血管炎症的减少与动脉粥样硬化的改善有关[27]。另外一项为期20年的随访研究证实了RA早期治疗的益处，在这项研究中，44%的患者死亡，然而，在疾病发病后6个月内接受抗风湿药物治疗的患者的死亡风险低于未接受治疗的患者[28]。JAK抑制剂如托西珠单抗增加了患者体内HLD-C和LDL-C含量，使用托法替尼的患者主要不良心血管事件发生率与安慰剂相似，随着时间的推移，这种风险并未增加。然而，2017年发生的静脉血栓栓塞事件导致FDA对JAK抑制剂发布了强制性报告，鲁索替尼与门静脉血栓形成有关，静脉血栓栓塞被认为是JAK抑制剂药物一种重要不良反应[29]。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂与降低RA合并高血压患者的心肌梗死的发生率有关，可能是与抗炎和抗高血压效应有关。对于RA患者，也应考虑尽早启动他汀类药物应用，即使在没有血脂异常的情况下也是如此，因为这类患者具有CVD的高风险特征，他汀的抗炎效果及降脂性能已被证实具有有效的预防和保护RA患者的作用[30]。吸烟不仅与CVD的风险有关，也与RA相关疾病进展和降低其他药物疗效相关。另外，需要更好的策略来解决高血压等可改变的危险因素，包括对患者的宣传教育或迅速转诊至初级保健医院，以改善这一脆弱患者群体的结局[31]。最近一项研究发现，与一般人群相比，RA患者的兄弟姐妹患急性冠状动脉综合征的风险增加了23%，这表明RA和急性冠状动脉综合征之间可能存在共同的易感性。因此，在健康管理期间询问RA家族史可能有助于检测和解决在原本被认为低风险的患者中的亚临床CVD风险[32]。
虽然RA发生在大约1%的普通人群中，但CVD对RA患者的影响尤为严重，目前是RA患者发病和死亡的主要原因。慢性炎症似乎是连接RA和CVD的主要潜在致病因素。这与内皮功能障碍、脂质异常、高凝状态和早期动脉粥样硬化及斑块不稳定性有关。抗风湿药物和生物制剂的使用已被证实不仅可以控制RA，还可以控制CVD风险。应在这一高危人群中采用早期发现和积极管理CVD的方法，同时控制传统的CVD危险因素，包括高血压、高脂血症、吸烟和糖尿病等。另外仍需进一步研究，以帮助确定和建立这一弱势群体的理想管理策略，并为今后在这一领域制定准则提供信息。
利益冲突：无
