评估90岁及以上老年心房颤动患者口服抗凝药的临床疗效和安全性。
回顾性分析2014年1月至2017年12月于苏州大学附属第一医院心内科及神经内科病房或门诊记录的行抗凝治疗的125例90岁及以上非瓣膜性心房颤动患者，抗凝药物包含维生素K拮抗剂华法林、非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)达比加群和利伐沙班。平均随访(14.0±5.2)个月，主要终点事件包括脑梗死、短暂性脑缺血发作(TIA)、系统性栓塞和大出血；次要终点事件包括全因死亡和停药。
125例患者中，华法林组54例，NOAC组71例，主要终点事件：缺血性事件7例，大出血事件14例；次要终点事件：停药36例，全因死亡19例。经R软件进行竞争风险生存分析显示，既往缺血性事件(脑卒中或TIA，SHR＝3.47，95%CI：1.94～7.51，P＝0.008)、血管性疾病(SHR＝2.89，95%CI：1.27～6.60，P＝0.012)、CHA2DS2-VASc≥2分(SHR＝3.54，95%CI：0.46～7.60，P＝0.048)是本研究中发生缺血性事件的独立预测因子，既往出血性事件(SHR＝4.53，95%CI：1.37～4.64，P＝0.002)、HAS-BLED ≥3分(SHR＝5.65，95%CI：0.76～6.71，P＝0.005)是本研究中大出血的独立预测因子。
90岁及以上老年心房颤动患者行抗凝治疗是安全且有效的，既往发生过缺血性事件、有血管性疾病病史、CHA2DS2-VASc≥2分的患者更容易发生缺血性事件，有出血病史、HAS-BLED≥3分的患者更容易发生出血性事件。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表本刊编辑委员会的观点。
心房颤动(简称"房颤")是临床最常见的心律失常之一，有较高的发病率和致残率，且房颤的发病率随着年龄的增长显著增高[1]。超过75岁的房颤患者的卒中或栓塞风险都会增高，指南建议应行抗凝治疗[2]，目前推荐用药包括维生素K拮抗剂华法林或非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)。国内外已有大量有关华法林和NOAC疗效和安全性的研究，但对于90岁以上老年人群的相关研究较少[3]，尽管研究表明抗凝在老年房颤患者中带来的益处甚至超过年轻人[4]，但考虑到抗凝可能带来的出血风险，仍有很多患者未规律行抗凝治疗。目前国内NOAC仅有达比加群(直接凝血酶抑制剂)和利伐沙班(Ⅹa因子抑制剂)，与华法林比较，NOAC可能具有更高的安全性和有效性[5]。本文旨在观察华法林和NOAC抗凝治疗在90岁及以上老年房颤患者中的临床疗效和安全性，并分析可能影响患者抗凝治疗后发生栓塞或出血事件的因素。
回顾性分析2014年1月至2017年12月于苏州大学附属第一医院心内科及神经内科病房或门诊接受抗凝治疗的90岁及以上的非瓣膜性房颤患者125例，其中男性70例，女性55例，中位年龄93岁，均未进行过左心耳封堵术，24例曾行房颤射频消融术。根据服用抗凝药种类分组：华法林组54例，根据国际标准化比率(INR)调整剂量，其中10例有房颤射频消融史；NOAC组71例，包括服用达比加群34例(110 mg每日2次)和利伐沙班37例(肌酐清除率50 ml/min以上者剂量为20 mg/d，30～49 ml/min者剂量为15 mg/d)，其中14例有房颤射频消融史。由于目前国内外大型研究尚缺乏证据表明NOAC的几种药物孰优孰劣，故参照一项全球范围内的大规模研究[6]，将服用达比加群和利伐沙班的患者共同列为NOAC组。排除标准：结合病史及评分，经主治医生考虑不适合行抗凝治疗，或自己拒绝抗凝的患者；瓣膜性房颤患者。本研究经医院伦理委员会批准，抗凝治疗与否均经患者知情同意。
主要终点包括脑梗死、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、系统性栓塞和大出血；次要终点包括全因死亡和停药。脑梗死定义为脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死；TIA是神经功能障碍的短暂发作由局灶性脑缺血引起，无脑梗死存在；系统性栓塞：发生在四肢及腹腔脏器。出血的定义采用ISTH标准：(1)非外科手术患者大出血定义为：①致命性出血，和/或；②重要部位或器官的症状性出血，如颅内、脊髓内、眼内、腹膜后、关节腔内、心包或肌间出血伴骨筋膜室综合征，和/或；③出血导致血红蛋白下降超过20 g/L，或导致输全血或红细胞2单位以上；(2)其他类型的出血归类为小出血；(3)临床相关非大出血(NMCR)。停药：停止服用抗凝药超过30 d。
详细收集病史，包括年龄、性别，有无高血压、心力衰竭、糖尿病、既往卒中/出血史、血管性疾病，是否服用非甾体抗炎药或皮质类固醇，房颤类型等，计算CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分。
根据2018年中国房颤指南定义CHA2DS2-VASc包含的条目[2]：高血压：收缩压>160 mmHg；慢性心力衰竭：近3个月内有充血性心功能衰竭或左心室功能障碍(左心室射血分数≤35%)；糖尿病：空腹血糖>7 mmol/L，或餐后血糖达到糖尿病诊断标准(≥11.1 mmol/L)，或使用口服降糖药和(或)胰岛素治疗；出血：既往出血和(或)出血倾向；血管性疾病：心肌梗死、复合型主动脉斑块及外周动脉疾病；肝功能异常：慢性肝病(如肝纤维化)或显著的生化指标紊乱(如胆红素>参考值上限的2倍，并且谷丙转氨酶>参考值上限的3倍等)；肾功能异常：长期血液透析或肾移植或血清肌酐≥200 μmol/L；INR不稳定：在治疗时间窗内的时间<60%；药物：合并应用抗血小板药物或非甾体抗炎药。饮酒：每周饮用酒精量>20 U。
记录患者第1、3、6和12个月的门诊或电话随访结果，了解是否有系统性栓塞和出血事件、药物不良反应、用药依从性等。患者一旦发生上述终点事件，须至心血管内科随访。
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料行非参数检验，符合正态分布的资料采用
±s表示，组间比较用t检验；非正态分布的资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-Whitney非参数检验。计数资料用百分构成比表示，组间比较用卡方检验或Fisher's精确检验。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
随访过程中考虑全因死亡和终止抗凝事件较多，为终点事件的竞争事件，故将其列入竞争风险分析，采用R软件进行竞争风险生存分析。
华法林组患者较NOAC组年龄小、持续性房颤更多，而NOAC组初始抗凝比例较高，两组其他临床资料比较差异无统计学意义，见表1、表2。
两组基本临床资料比较
两组基本临床资料比较
| 项目 | 总数(125例) | 华法林组(54例) | NOAC组(71例) | P值a |
|---|---|---|---|---|
| 男性[例(%)] | 70(56.0) | 33(61.1) | 37(52.1) | 0.315 |
| 年龄[M(Q1，Q3)，岁] | 93(91，95) | 92(91，95) | 93(92，95) | 0.020 |
| 持续性房颤[例(%)] | 58(46.4) | 32(59.3) | 26(36.6) | 0.018 |
| 阵发性房颤[例(%)] | 67(53.6) | 22(40.7) | 45(63.4) | 0.866 |
| 射频消融[例(%)] | 24(19.2) | 10(18.5) | 14(19.7) | 0.866 |
| 初始抗凝[例(%)] | 76(60.8) | 27(50.0) | 49(69.0) | 0.031 |
体质指数( ±s，kg/m2) | 24.64±3.23 | 24.80±3.06 | 24.70±3.37 | 0.612 |
| 高血压[例(%)] | 80(64.0) | 33(61.1) | 47(66.2) | 0.557 |
| 糖尿病[例(%)] | 45(36.0) | 17(31.5) | 28(39.4) | 0.359 |
| 慢性心力衰竭[例(%)] | 28(22.4) | 8(14.8) | 20(28.2) | 0.076 |
| 脑卒中/短暂性脑缺血发作[例(%)] | 34(27.2) | 19(35.2) | 15(21.1) | 0.080 |
| 血管性疾病[例(%)] | 19(15.2) | 8(14.8) | 11(15.5) | 0.917 |
| 出血史[例(%)] | 37(29.6) | 15(27.8) | 22(31.0) | 0.697 |
| 肝功能异常[例(%)] | 10(8.0) | 4(7.4) | 6(8.5) | 0.905 |
| 肾功能异常[例(%)] | 23(18.4) | 8(14.8) | 15(21.1) | 0.367 |
| CHA2DS2-VASc评分[M(Q1，Q3)] | 4(3，5) | 4(3，5) | 4(3，5) | 0.888 |
| HAS-BLED评分[M(Q1，Q3)] | 3(2，3) | 2(2，3) | 3(2，4) | 0.106 |
注：a为华法林组与NOAC组比较
初始抗凝患者的相关因素比较
初始抗凝患者的相关因素比较
| 初始抗凝 | 总数(76例) | 华法林组(25例) | NOAC组(51例) | P值a |
|---|---|---|---|---|
| 年龄[M(Q1，Q3)，岁] | 93(91，94.75) | 91(90，94) | 94(92，96) | <0.0001 |
| 持续性房颤[例(%)] | 38(50.0) | 20(44.4) | 18(36.7) | 0.511 |
| 阵发性房颤[例(%)] | 38(50.0) | 5(55.6) | 33(63.3) | — |
| 非初始抗凝 | 总数(49例) | 华法林组(29例) | NOAC组(20例) | P值a |
|---|---|---|---|---|
| 年龄[M(Q1，Q3)，岁] | 93(92，95) | 93(92，95) | 92.5(91，94) | 0.288 |
| 持续性房颤[例(%)] | 20(40.8) | 12(41.4) | 8(40.0) | 0.923 |
| 阵发性房颤[例(%)] | 29(59.2) | 17(58.6) | 12(60.0) | — |
注：a为华法林组与NOAC组比较
平均随访(14.0±5.2)个月后，华法林组共有4例患者发生缺血性事件，其中3例为脑梗死，1例为TIA；7例发生大出血，其中2例为脑出血，3例为胃肠道出血，2例为创伤后关节腔出血。NOAC组共有3例患者发生缺血性事件，其中2例为TIA，1例为脑梗死；7例发生大出血，其中3例为脑出血(1例为自发性、2例为创伤后)，2例为关节腔自发性出血，2例为胃肠道出血。华法林组和NOAC组缺血性事件、大出血及全因死亡比较差异无统计学意义，而华法林组患者停药比例更高，停药原因多为出血，NOAC组有3例因肾功能下降减量，见表3。
两组终点事件比较[例(%)]
两组终点事件比较[例(%)]
| 终点事件 | 总数(125例) | 华法林组(54例) | NOAC组(71例) | P值a |
|---|---|---|---|---|
| 缺血性事件 | 7(5.6) | 4(7.4) | 3(4.2) | 0.709 |
| 大出血 | 14(11.2) | 7(13.0) | 7(9.9) | 0.586 |
| 全因死亡 | 19(15.2) | 8(14.8) | 11(15.5) | 0.917 |
| 停药 | 36(28.8) | 21(38.9) | 15(21.1) | 0.030 |
注：a为华法林组与NOAC组比较
采用竞争风险分析模型分析，发现发生缺血性终点事件的患者既往有缺血性事件、血管性疾病和药物史可能是影响预后终点事件的危险因素，有出血史可能是影响预后发生大出血的危险因素。再将可能的危险因素进行多因素分析，发现既往缺血性事件、血管性疾病、CHA2DS2-VASc≥2分是发生缺血性终点事件的独立预测因子，既往出血病史、HAS-BLED≥3分是大出血终点事件的独立预测因子(均为P<0.05)，见表4。
缺血性事件和出血性事件的影响因素
缺血性事件和出血性事件的影响因素
| 变量 | 单变量分析 | 多变量分析 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SHR | 95%CI | P值 | SHR | 95%CI | P值 | ||
| 缺血性事件 | |||||||
| 年龄 | 0.90 | 0.23～ 1.71 | NS | — | — | — | |
| 非维生素K拮抗剂口服抗凝药 | 0.87 | 0.33～ 2.31 | NS | 0.78 | 0.30～2.04 | NS | |
| 心力衰竭 | 0.72 | 0.29～ 1.79 | NS | — | — | — | |
| 高血压 | 1.86 | 1.45～ 3.57 | 0.06 | 1.43 | 0.77～2.65 | NS | |
| 糖尿病 | 1.95 | 0.79～ 4.83 | NS | — | — | — | |
| 缺血性事件病史 | 3.51 | 1.55～ 5.93 | 0.006 | 3.47 | 1.94～7.51 | 0.008 | |
| 血管性疾病 | 3.03 | 1.31～ 5.01 | 0.01 | 2.89 | 1.27～6.60 | 0.012 | |
| 女性 | 1.26 | 0.52～ 3.07 | NS | — | — | — | |
| 肾功能异常 | 0.66 | 0.20～ 2.15 | NS | — | — | — | |
| 出血史 | 0.89 | 0.36～ 2.15 | NS | — | — | — | |
| 药物(非甾体抗炎药/糖皮质激素) | 4.23 | 1.43～12.4 | 0.008 | 3.01 | 0.80～7.06 | 0.060 | |
| 初始抗凝 | 0.89 | 0.34～ 2.28 | NS | — | — | — | |
| CHA2DS2-VASc≥2分 | 4.11 | 0.32～ 6.82 | 0.002 | 3.54 | 0.46～7.60 | 0.048 | |
| CHA2DS2-VASc≥1分 | 2.89 | 0.60～ 4.78 | NS | — | — | — | |
| 大出血 | |||||||
| 年龄 | 0.90 | 0.78～ 1.04 | NS | — | — | — | |
| 非维生素K拮抗剂口服抗凝药 | 1.56 | 0.86～ 2.84 | NS | 1.43 | 0.77～2.65 | NS | |
| 心力衰竭 | 1.11 | 0.61～ 2.02 | NS | — | — | — | |
| 高血压 | 1.86 | 0.70～ 4.94 | NS | — | — | — | |
| 糖尿病 | 1.13 | 0.52～ 2.44 | NS | — | — | — | |
| 缺血性事件病史 | 0.90 | 0.46～ 1.78 | NS | — | — | — | |
| 血管性疾病 | 1.30 | 0.71～ 2.38 | NS | — | — | — | |
| 女性 | 0.75 | 0.41～ 1.36 | NS | — | — | — | |
| 肾功能异常 | 0.66 | 0.28～ 1.56 | NS | — | — | — | |
| 出血史 | 2.60 | 1.44～ 4.68 | 0.001 | 4.53 | 1.37～4.64 | 0.002 | |
| 药物(非甾体抗炎药/糖皮质激素) | 1.35 | 0.41～ 4.41 | NS | — | — | — | |
| 初始抗凝 | 1.34 | 0.59～ 3.02 | NS | — | — | — | |
| HAS-BLED≥2分 | 1.84 | 0.61～ 3.69 | NS | — | — | — | |
| HAS-BLED≥3分 | 3.87 | 0.68～ 5.87 | 0.007 | 5.65 | 0.76～6.71 | 0.005 | |
本研究发现，华法林组持续性房颤患者更多，而NOAC组年龄更大、初始抗凝患者更多。考虑可能原因：(1)华法林过去一直占据主流地位，患者面临抗凝选择时，首选华法林，而持续性房颤患者往往病程较长，症状较重，患者就医意识更强，可能较早就开始启动抗凝治疗，因此可见华法林组持续性房颤患者较多，特别是非初始抗凝患者；(2)NOAC是近年新研发出的抗凝药，大量研究表明其安全性和有效性不劣于华法林，甚至优于华法林[7,8]，且服药过程药效及药代动力学不容易受食物药物的影响，也不需要常规抽血监测血凝指标，口服便利，不需要调整药物剂量，更容易为老年患者所接受，故NOAC组患者年龄更大，对于初始抗凝患者更容易选择NOAC。
既往研究表明，对于年龄超过75岁的患者，相比阿司匹林，服用华法林可降低栓塞风险，且不增加出血风险[9]。PREFER-AF研究认为，对于85岁以上老年人，相比无抗凝及抗血小板治疗，口服抗凝药(多为华法林)可降低栓塞风险，而抗凝的出血风险与抗血小板相似[10]。而有关90岁及以上房颤患者的抗凝疗效及安全性研究则较少。
本研究经随访发现，对于年龄大于90岁的非瓣膜性房颤患者，抗凝治疗发生栓塞事件的概率尚可接受(5.6%)，且出血率并未明显增加(11.2%)，证实其有效性及安全性，与近期国外相关研究结果相似[3]。比较NOAC组和华法林组发生缺血性终点事件及大出血终点事件，差异无统计学意义，但华法林组停药患者更多，考虑两组大出血及全因死亡无显著差异，因此停药可能与华法林需要经常抽血检测根据INR调整药物有关，不利于改善老年患者的长期依从性；另外一部分患者因出血而停药，对于大出血，一般是继续抗凝的禁忌，小出血和中等量的出血，待风险纠正后虽后续抗凝不是禁忌，但患者依从性变差，故可能导致停药率增加。结局共有19例全因死亡事件，通过竞争风险分析，将其列为竞争事件，避免过高估计终点事件的发生率。
单因素分析发现，既往缺血性事件、血管性疾病、CHA2DS2-VASC评分≥2分与预后有关。再将可能的影响因素包括服用NOAC、高血压、血管性疾病病史、服用药物(非甾体抗炎药/糖皮质激素)纳入多因素分析，显示既往缺血性事件、血管性疾病病史、CHA2DS2-VASC评分≥2分是发生缺血性事件的独立预测因子，而对于出血的患者，既往出血史、HAS-BLED≥3分是其独立预测因子。故患者本身的疾病史是其预后的强预测因子，在临床上我们要注意详细询问病史，尽可能找出所有高危因子，对于高栓塞风险的患者需强化抗凝，加强教育，增强其依从性；对于高出血风险患者需注意加强监测，抗凝需谨慎，密切监测患者生命体征，对于这些高风险人群需每3个月随访血管情况、用药情况，及时纠正小或中等量出血，停药或给予抗凝药物拮抗剂纠正。
本研究局限性和不足：单中心，样本小，非随机设计的局限性，混合设计的研究，缺乏未进行抗凝人群作为对照。
综上，90岁及以上房颤患者行抗凝治疗是安全且有效的，既往发生过缺血性事件、有血管性疾病病史、CHA2DS2-VASc≥2分的患者更容易发生缺血性事件，有出血病史、HAS-BLED≥3分的患者更容易发生出血性事件。
利益冲突：无
