讨论社区慢性心力衰竭(CHF)患者蛋白尿对主要不良心脏事件的影响和分析其与慢性心衰危险因素脑利钠肽(BNP)、C反应蛋白(CRP)之间的关系。
回顾性病例对照研究。选择60例CHF患者，按照尿蛋白分为蛋白尿无加重组(蛋白尿较前增加2＋以下，30例)和蛋白尿加重组(蛋白尿较前增加2＋及以上，30例)。根据试纸条法检测的蛋白尿结果判断蛋白尿并分度，免疫荧光法测定BNP、CRP，超声心动图评估心功能。随访比较两组的主要不良心脏事件(MACE)发生率。
随访12个月后，蛋白尿无加重组与蛋白尿加重组BNP比较有统计学差异[(160.1±66.3) ng/L比(209.4±89.5) ng/L，P＝0.02]，CRP比较有统计学差异[(5.7±2.9) mg/L比(8.2±4.5)mg/L，P＝0.01]，左室射血分数比较有统计学差异(62.5%±6.0%比58.5%±7.0%，P＝0.02)。蛋白尿加重组合并糖尿病及冠心病的比例更高(P＝0.03和P＝0.02)，纽约心脏病协会心功能分级高的比例也更大(P＝0.04)。两组的MACE发生率有统计学差异(急性心力衰竭和急性冠状动脉综合征的P值分别为0.04和0.01)。在多变量logistic回归模型中，经年龄、合并症、BNP、血红蛋白和估算的肾小球滤过率校正后，蛋白尿仍然是心原性休克(OR＝1.98，95%CI：1.21～2.39)及院内死亡(OR＝2.56，95%CI：1.65～3.95)的独立危险因素。
社区CHF患者的蛋白尿和BNP、CRP相关，可能是预测发生MACE的危险因素。
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随着人口老龄化及心血管病学科发展，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者发病率逐渐增加，严重影响患者的生活质量，已经成为国内的主要社区公共问题之一[1]。CHF是众多心血管疾病终末期表现，包括冠心病、高血压、心肌病、糖尿病等[2]。原发性疾病导致了左室功能障碍，收缩性或者舒张性功能障碍影响疾病的最终预后。在影响CHF的诸多因素中，B型利钠肽(brain batriuretic peptide, BNP)不但是早期心力衰竭的诊断方法，而且是评估心力衰竭预后的重要指标[3]。有研究发现，CHF患者中伴有蛋白尿的情况时有发生[4]。蛋白尿对心力衰竭预后的影响一直未引起人们足够的重视。本文回顾性研究了蛋白尿与CHF的关系，分析了蛋白尿与C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、BNP的关系，探讨了其对主要不良心脏事件(major adverse cardiac event，MACE)的影响。
本研究为回顾性病例对照研究。收集2015年1月至2016年1月因CHF在上海市虹口区欧阳路街道社区卫生服务中心就诊的病历资料。纳入标准：收集2015年1月至2016年1月符合CHF诊断标准，心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级的患者，上述患者若同时存在高血压、糖尿病，需在观察期间血压血糖控制良好。CHF诊断标准：有CHF的临床表现，夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、肝脏肿大、水肿等；有CHF的体征，如颈静脉怒张、啰音、心脏扩大、肝颈静脉回流征阳性等；超声心动图显示心脏扩大、心脏收缩功能减退，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤45%。排除标准：(1)心原性休克；(2)行心脏外科手术或经皮冠状动脉介入治疗或使用造影剂；(3)合并慢性肾病或泌尿系统感染；(4)合并急性冠状动脉综合征；(5)瓣膜性心肌病、梗阻性肥厚性心肌病、先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性肾脏疾病引起的心力衰竭、妊娠、严重感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。所有患者均予标准化治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)＋β受体阻滞剂＋小剂量醛固酮受体拮抗剂。观察期间药物无特殊调整。
以2015年1月为观察起点，以随访12个月后为观察终点。根据观察终点时患者蛋白尿情况，将其分为蛋白尿无加重组(蛋白尿较前增加2＋以下)和蛋白尿加重组(蛋白尿较前增加2＋及以上)。年龄65～85岁，每组30例，男女各15例。比较分析两组BNP、超声心动图检查结果与蛋白尿加重情况的关系，并比较两组CHF加重情况及心脏不良事件发生率。
收集每例研究对象的血常规、尿常规、血液生化指标和心脏超声结果，采用博适-Trage干式快速定量诊断仪(BNP-T RIAGE , BOISITE Diagnostic, San Diego ,美国)测定全血标本中BNP水平，BNP>100 pg/ml为升高。采用Backman-Coulter公司生产的全自动蛋白分析仪免疫透射比浊法测定CRP水平，CRP>8 mg/L为升高。用入院24 h内检测的尿常规结果判断蛋白尿程度，这些结果均为尿试纸条法检测。将蛋白尿进一步分为轻度和重度：±～＋为轻度，2＋～4＋为重度[5]。以入院首次血清肌酐(serum creatinine，Scr)浓度作为基线Scr浓度。根据基线Scr浓度用慢性肾脏病流行病学合作组织(CKD-EPI)开发的公式计算估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[5]。记录两组的一般情况：包括年龄、性别、身高、体重、文化程度、健康史、用药史、患病史等；体格检查：如血压、心率、呼吸、脉搏等；患者的尿常规、血糖血脂、肝肾功能和BNP、CRP和心功能等。
采用SPSS 19.0软件包进行数据分析，正态分布的计量资料用
±s表示，组间比较用t检验；非正态分布的计量资料用中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]表示，组间比较用方差分析。计数资料用百分构成比表示，组间比较用χ2检验。用单因素和多因素logistic回归法分析蛋白尿和MACE的相关性，计算优势比(odds ratio，OR)值及其95%可信区间。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入60例患者，男性30例，女性30例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。
两组的基线资料比较
两组的基线资料比较
| 项目 | 蛋白尿无加重组(30例) | 蛋白尿加重组(30例) | t/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 一般情况 | |||||
年龄( ±s，岁) | 75.2±10.1 | 72.4±13.2 | 0.92 | 0.36 | |
| 男性[例(%)] | 15(50.0) | 15(50.0) | — | — | |
| 吸烟[例(%)] | 3(10.0) | 4(13.3) | 0.16 | 0.69 | |
| 合并疾病[例(%)] | |||||
| 糖尿病 | 6(20.0) | 8(26.7) | 0.37 | 0.54 | |
| 高血压 | 12(40.0) | 13(43.3) | 0.07 | 0.79 | |
| 冠心病 | 14(46.7) | 18(60.0) | 1.07 | 0.30 | |
| 急性心力衰竭 | 0(0.0) | 2(6.7) | 2.07 | 0.15 | |
| 急性冠状动脉综合征 | 0(0.0) | 1(3.3) | 1.02 | 0.31 | |
血压( ±s，mmHg) | |||||
| 收缩压 | 132.4±22.3 | 133.4±21.2 | 0.18 | 0.86 | |
| 舒张压 | 76.1± 7.2 | 78.3± 8.4 | 1.09 | 0.28 | |
| NYHA Ⅲ～Ⅳ级[例(%)] | 2(6.7) | 2(6.7) | — | — | |
实验室检查( ±s) | |||||
| B型利钠肽(ng/L) | 158.5±56.4 | 162.3±54.8 | 0.27 | 0.79 | |
| 肌酐(μmol/L) | 110.4±29.1 | 111.5±31.3 | 0.14 | 0.89 | |
| eGFR(ml·min-1·1.73 m-2) | 76.5±21.3 | 75.8±20.9 | 0.13 | 0.90 | |
| 血红蛋白(g/L) | 110.5±14.2 | 112.3±16.1 | 0.46 | 0.65 | |
| 尿酸(mmol/L) | 430.1±80.4 | 425.3±77.1 | 0.24 | 0.81 | |
| 空腹血糖(mmol/L) | 6.9± 2.0 | 7.1± 1.9 | 0.40 | 0.69 | |
| 白蛋白(g/L) | 38.2± 7.8 | 38.7± 8.2 | 0.24 | 0.81 | |
| C反应蛋白(mg/L) | 6.1± 2.1 | 6.6± 1.9 | 0.97 | 0.34 | |
| 左室射血分数(%) | 65.5± 7.0 | 65.0± 6.5 | 0.29 | 0.78 | |
随访12个月后，较基线水平，蛋白尿加重组12个月后的BNP、CRP较前升高，LVEF较前降低，差异有统计学意义(均为P<0.05)；与蛋白尿无加重组比较，蛋白尿加重组合并糖尿病及冠心病的比例更高，NYHA分级较高者的比例更高，BNP、CRP浓度更高，LVEF更低(均为P<0.05)(表2)。
两组随访12个月后终点资料比较
两组随访12个月后终点资料比较
| 项目 | 蛋白尿无加重组(30例) | 蛋白尿加重组(30例) | t/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 一般情况 | |||||
年龄( ±s，岁) | 75.2± 10.1 | 72.4± 13.2 | 0.92 | 0.36 | |
| 男性[例(%)] | 15(50.0) | 15(50.0) | — | — | |
| 吸烟[例(%)] | 3(10.0) | 4(13.3) | 0.16 | 0.69 | |
| 并发病[例(%)] | |||||
| 糖尿病 | 7(26.7) | 15(50.0) | 4.59 | 0.03 | |
| 高血压 | 12(40.0) | 13(43.3) | 0.07 | 0.79 | |
| 冠心病 | 18(60.0) | 26(86.7) | 5.45 | 0.02 | |
| 急性心力衰竭 | 2(6.7) | 8(26.7) | 4.32 | 0.04 | |
| 急性冠状动脉综合征 | 1(3.3) | 8(26.7) | 6.41 | 0.01 | |
| 心原性休克 | 1(3.3) | 6(20.0) | 4.04 | 0.04 | |
| 院内死亡 | 0(0.0) | 4(13.3) | 4.29 | 0.04 | |
血压( ±s，mmHg) | |||||
| 收缩压 | 128.6± 20.6 | 132.4± 21.5 | 0.70 | 0.49 | |
| 舒张压 | 79.2± 8.5 | 80.4± 9.7 | 0.51 | 0.61 | |
| NYHA Ⅲ～Ⅳ级[例(%)] | 2(6.7) | 8(16.7) | 4.32 | 0.04 | |
实验室检查( ±s) | |||||
| B型利钠肽(ng/L) | 160.1± 66.3 | 209.4± 89.5 | 2.42 | 0.02 | |
| 肌酐(μmol/L) | 112.5± 31.3 | 118.2± 34.7 | 0.67 | 0.51 | |
| eGFR(ml·min-1·1.73 m-2) | 77.2± 23.6 | 75.6± 20.3 | 0.28 | 0.78 | |
| 血红蛋白(g/L) | 113.1± 24.4 | 110.3± 26.1 | 0.43 | 0.67 | |
| 尿酸(mmol/L) | 445.6±110.1 | 427.7±126.4 | 0.57 | 0.56 | |
| 空腹血糖(mmol/L) | 7.1± 2.5 | 7.6± 2.8 | 0.73 | 0.47 | |
| 白蛋白(g/L) | 38.5± 8.0 | 39.7± 9.2 | 0.54 | 0.59 | |
| C反应蛋白(mg/L) | 5.7± 2.9 | 8.2± 4.5 | 2.56 | 0.01 | |
| 左室射血分数(%) | 62.5± 6.0 | 58.5± 7.0 | 2.38 | 0.02 | |
蛋白尿无加重组和蛋白尿加重组患者分别有1例和6例出现心原性休克，蛋白尿无加重组的心原性休克发生率明显低于蛋白尿组，差异有统计学意义(3.3%比20.0%，P＝0.04)；0例和4例发生院内死亡，差异有统计学意义(0%比13.3%，P＝0.04)。蛋白尿加重组发生上述MACE的比例显著比蛋白尿无加重组更高。
在多变量logistic回归模型中，经年龄、合并症、BNP、血红蛋白和eGFR校正后，蛋白尿仍然是心原性休克(OR＝1.98，95%CI：1.21～2.39)及院内死亡(OR＝2.56，95%CI：1.65～3.95)的独立危险因素。与无蛋白尿组比较，蛋白尿组增加MACE：心原性休克(OR＝1.88，95%CI：1.59～2.44)和院内死亡(OR＝2.401，95%CI：1.52～3.41)的风险。
心力衰竭是多种因素导致的心功能不全的一种临床综合征，是多种心脏病的严重阶段，发病率高，总体预后较差。我国虽无确切统计，但据临床观察仍呈上升趋势，其长期心原性死亡和总死亡率、心血管事件发生率及再入院率均很高。
目前临床上CHF的分级仍采用NYHA法，这种方法主对于早期心力衰竭或亚临床患者不易诊断，直至晚期才被确诊，延误治疗时机。特别是合并多器官病变的老年患者，症状不典型，心力衰竭症状常被掩盖，这些均给临床判断病情带来了困难。血浆BNP水平的监测为临床采用生物化学方法诊断心力衰竭开辟了一个新的研究领域，对于各种器质性心脏病患者的心功能判断、预后评估均具有较高的临床应用价值[8]。但是，老年患者病情复杂，常合并糖尿病、冠心病和高血压等相关疾病，有必要联合其他指标一起判断预后。尤其对于社区老年患者，行动不便，更希望能在社区就近提供简单易行的检测手段来辅助判断疾病预后。国外有研究报道，约有40%的心力衰竭患者存在蛋白尿；约30%的有微量蛋白尿，11%的有大量蛋白尿[9,10,11]。相关的文献报道，心力衰竭伴有蛋白尿患者LVEF更低以及心功能更差，心功能Ⅲ～Ⅳ级也预示着蛋白尿会进一步发展[9,12]。
本研究中发现，蛋白尿加重组合并糖尿病及冠心病的比例更高，NYHA心功能分级和BNP、CRP浓度更高，LVEF较低。其机制可能为：心力衰竭伴有高血压、糖尿病等合并症的患者，早期就可现微量蛋白尿，这与血管内皮功能受损有关，引起相应器官功能损害，随着疾病的发展，出现肾脏病理改变则导致大量蛋白尿，尿蛋白排泄与肾血流负相关，蛋白排泄的增加有血流动力学基础，尤其是肾充血与肾血流降低时，增加了肾功能衰竭的危险，也使得CHF患者的预后更差[9,13]。
在蛋白尿和心力衰竭远期的不良事件相关的研究中，CHARM研究观察了2 310例门诊心力衰竭患者，发现41%的调查对象合并蛋白尿。合并蛋白尿的患者远期复合终点(心原性死亡、心原性住院和全因死亡)及死亡的发生率增加[14]。Val-HeFT研究观察到，在中重度心力衰竭患者中。不论肾小球滤过率是否下降，蛋白尿和远期死亡相关[15]。本研究也发现，蛋白尿与MACE间的关系有密切联系，蛋白尿加重组发生MACE的比例显著比蛋白尿无加重组更高，差异有统计学意义。国外其他一些研究表明蛋白尿水平的多少及其变化与心血管疾病的死亡、心力衰竭再入院、心原性休克再入院有很大关系，它增加30%～70%的心力衰竭住院、心原性休克住院的风险，并导致心力衰竭、伴有蛋白尿患者射血分数更低以及心功能更差[9,12]。由此提示，监测蛋白尿是一个很好的能够预测心血管事件的指标[16,17]。而蛋白尿测定在社区医院简单可行，费用低，效率高，患者普遍接受检查的依从性好。
由于本研究是一个小样本回顾性的设计，存在一定的局限性，需要有更大样本量的在社区的真实世界研究或干预性治疗措施的随机对照试验来进一步验证蛋白尿和BNP、CRP的关系。总之，社区慢性心力衰竭患者的蛋白尿和BNP、CRP相关，可能是预测发生MACE的危险因素。
利益冲突：无
