探讨利用目标外显子捕获结合高通量测序技术检测胎儿骨骼畸形致病基因的效果。
2009年7月至2014年7月在解放军总医院进行产前检查的孕妇均于妊娠18~24周和/或30~32周行常规胎儿超声检查，其中10例孕妇超声检查提示胎儿骨骼畸形，纳入研究。超声引导下行羊膜腔穿刺术或脐静脉穿刺术留取羊水或脐带血，行染色体核型分析。取羊水或脐带血，或引产后取胎儿组织，或分娩后留取新生儿血样，同时留取胎儿/新生儿父母的静脉血，提取DNA，利用目标外显子捕获结合高通量测序技术进行248种骨骼畸形相关基因的筛查，对可疑位点进行一代测序验证。
10例骨骼畸形胎儿染色体核型分析均未见异常。目标外显子捕获结合高通量测序技术表明其中3例胎儿存在Ⅰ型胶原α1链（collagen，typeⅠ，alpha-1，COL1A1）基因出现杂合突变，分别为c.3307G>A、c.1706G>C及c.2101G>A。胎儿父母双方均进行了基因组DNA一代测序，未发现突变。3例胎儿检出成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor 3，FGFR3）基因杂合突变，其中2例为c.1138G>A，另一例为c.1118A>G。1例胎儿检出埃利伟综合征（Ellis-van Creveld syndrome，EVC）基因c.884C>G和c.982C>T复合杂合突变，一代测序证实2个突变位点分别来自于胎儿父母。另外3例胎儿未发现明确致病基因。
利用目标外显子捕获结合高通量测序技术可为部分骨骼异常胎儿明确致病基因。
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胎儿骨骼发育异常是临床最常见的出生缺陷之一，绝大多数是遗传性疾病，种类繁多。国际骨骼发育不良协会（International Skeletal Dysplasia Society，ISDS）2011年公布的骨骼发育不良的致病基因多达226个[1]。骨骼发育异常目前多按表型进行分类，但表型复杂，且不同疾病之间多有交叉，故产前超声检查往往不能确定其具体类型，普通尸体解剖病理检查也难以确定诊断，给遗传咨询带来很大困难[2]。传统的基因诊断技术只能根据超声及生后或引产后的临床表现推测可能的致病基因，进而就相关基因进行检测。如果候选基因较多，或基因庞大、外显子较多，检测起来非常困难[3,4]。随着新一代测序技术和生物学信息分析技术的快速发展，基于基因芯片的外显子测序基因诊断平台可以同时检测成百上千个基因，使得基因检测变得相对简单和快速[5,6]。
