本文报告了1例染色体核型为46，XX，Y染色体性别决定基因（sex-determining region on the Y chromosome，SRY基因）阳性的孕妇及其女性胎儿。孕12周+6时，超声显示胎儿颈项透明层增厚，羊水染色体核型和定量荧光聚合酶链反应检测结果显示胎儿核型为46，XX，SRY基因阳性。但B超显示胎儿社会性别为女性，与46，XX，SRY阳性男性综合征表型不一致。通过荧光原位杂交技术分析结果发现1条X染色体长臂2区8带（Xq28）包含Y染色体短臂1区1带3亚带（Yp11.3）片段。同时，染色体微阵列分析技术检出Yp11.31p11.2的片段重复，长度约1 Mb，证实了胎儿X染色体含有部分Y染色体片段，与孕妇本人一致。经遗传咨询，胎儿父母选择继续妊娠至足月分娩，随访未见异常。
孕妇32岁，社会性别为女性，因孕12周+6宫内超声测量胎儿颈项透明层增厚（7.5 mm），于2019年4月10日（孕14周）来珠海市妇幼保健院就诊，要求对胎儿染色体异常风险进行评估。该孕妇为孕2产1，2014年生育一男孩，表型及智力均正常，体健。孕妇否认家族遗传病史，否认近亲婚配。配偶体格检查未见明显异常。孕妇体格检查：身高160.5 cm，体重56 kg，智力发育正常，无喉结，双侧乳房发育饱满，外阴发育正常，超声可探测到子宫及双侧卵巢附件。2019年4月19日（孕15周+2）检测性激素水平未见异常。
取得孕妇知情同意后，于孕22周行羊膜腔穿刺产前诊断。经染色体核型分析，胎儿的染色体核型为46,XX,Y染色体性别决定基因（sex-determining region on the Y chromosome, SRY）基因阳性。取得孕妇及家属知情同意后，又分别抽取孕妇、配偶及其子静脉血3 ml提取DNA，以及肝素抗凝血5 ml送本院检验科（医学遗传研究所）行染色体核型分析。经检测，孕妇和胎儿的核型一致，均为46,XX，SRY基因阳性。其子和配偶核型为46,XY，与社会性别一致，未见异常。而非整倍体快速检测的荧光定量聚合酶链反应（quantitative fluorescent-polymerase chain reaction, QF-PCR）检测结果显示胎儿与孕妇一致。见图1。
注：AMELX为融合蛋白基因，T1为7号和X染色体基因座，T3为3号和X染色体基因座
随后行染色体荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）分析，发现孕妇和胎儿有部分Y染色体短臂片段易位至X染色体长臂，1条X染色体长臂2区8带（Xq28）包含Y染色体短臂1区1带3亚带（Yp11.3）片段,即Yp11.3-Xq28（图2）。进一步行染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA），检出孕妇和胎儿均存在一段单拷贝Yp11.31p11.2，长度约1 Mb，包含RPS4Y1、SRY、ZFY和TGIF2LY等4个在线人类孟德尔遗传基因（图3），验证了QF-PCR的结果。同时，Y染色体微缺失基因检测和SRY基因DNA测序结果表明，孕妇及胎儿Y染色体均缺失AZFa、AZFb及AZFc区，但SRY基因阳性（图4）。SRY基因DNA测序结果显示孕妇、胎儿、配偶及其子SRY基因未出现突变。
注：M：参照标准；1：正常男性对照；2：本例孕妇；3：本例胎儿；4.正常女性对照；SRY：Y染色体性别决定基因（sex-determining region on the Y chromosome）；a、b、c、d分别代表AZFa、AZFb、AZFc和AZFd区
经遗传咨询，考虑到胎儿包含Yp的X染色体来源于母亲，且性别表型与母亲一致，重复的片段无致病性，因此胎儿父母选择继续妊娠。该胎儿于孕39周+1经阴道分娩出生，生后体格检查未见明显异常。2020年5月电话随访时，其生长发育和体格检查未见异常。
46,XX,SRY基因阳性个体社会性别多表现为男性，称为男性综合征[1, 2]。而本例孕妇社会性别与胎儿核型均为女性，与检索到的临床报道[3, 4, 5]不一致。性发育包括性别决定和性别分化等阶段，是在一系列的基因作用下，性腺向睾丸或者卵巢分化的过程。早期研究发现，人类Y染色体上存在睾丸决定因子（testis determining factor, TDF）。现已研究表明SRY基因是TDF最佳候选基因。SRY基因缺失、突变、易位均可导致性别发育异常[6]。46,XX,SRY基因阳性个体常常表现为男性，故称为男性综合征，临床表现为第二性征不足，常见阴茎小、睾丸小、身材矮小，常常因为婚后不育就诊而被发现[7, 8]。该病常见原因为Yp-Xp末端易位，也有极少SRY与常染色体相互易位，导致XX男性的报道[9, 10]，而本例因检出Yp-Xq而具有特殊性。
本病例QF-PCR、染色体核型分析显示孕妇和胎儿染色体核型为46，XX，但SRY基因阳性，与常见的临床报道[11]不符。有报道46，XX，SRY（+）女性存在两性畸形、阴蒂肥大等发育异常[12]。而本报道中孕妇性别表型未见异常，且已生育一子。46，XX，SRY（+）常见临床表型为男性，多由Yp-Xp末端易位所致。本例与常见临床报道不一致的原因存在以下几种可能。一是FISH分析结果显示孕妇和胎儿均存在衍生X染色体，含SRY基因的Y染色体片段，即Yp-Xq。而基因的表达受时间和空间因素的影响，推测SRY基因移位至X染色体长臂，空间位置发生了改变，导致SRY基因不能表达，从而表现女性性别。二是可能存在X染色体失活机制，导致SRY基因表达受到抑制。X染色体失活过程受X染色体失活中心（X chromosome inactivation center，XIC）编码的多个长非编码RNA调控，包括Xist、Tsix等结合到XIC上，进而富集更多的染色体修饰相关复合物，促使异染色质构象的形成。Lyon假说认为X染色体失活是随机的，但也有研究表明X染色体可能为非随机失活，可能优先失活有突变的X染色体[13]。因此本案例中是否优先失活存在Y染色体片段的衍生X染色体而导致SRY基因不表达，有待于进一步研究。三是可能存在与性别决定相关的其他基因发生突变。CMA结果显示孕妇和胎儿均存在单拷贝Yp11.31p11.2的片段重复，包含了SRY基因。QF-PCR和FISH结果也显示存在SRY基因。虽然本单位对SRY基因进行了测序，未发现突变，但可能存在其他与性别决定相关的基因如SOX3、SOX9等发生突变，使得该胎儿虽然存在SRY基因却不能表现为男性性别。细胞和分子遗传学分析结果显示胎儿衍生的Yp-Xq染色体来源于母亲，不是新发突变，但该易位方式比较罕见。由于没有对更多的家庭成员进行分析，该易位型性染色体是否由母系成员遗传，有待进一步研究。
综上所述，性别发育异常不是单一的一种疾病，这类疾病有着共同的临床特点，性发育不全或两性畸形，也有不同的细胞及分子遗传背景。本例孕妇染色体核型为46，XX，SRY基因阳性，但社会性别为女性，与临床常见报道并不一致。由于46,XX，SRY阳性男性综合征表型的临床特征具有一定的隐蔽性，因此，对于此类患者应结合其社会性别、染色体核型、FISH分析、SRY基因的检测，特别是新兴的染色体微阵列分析技术，为患者的诊断以及遗传咨询提供科学的依据，并为生育提供指导意见。
