患者男性，60岁，因双下肢麻木10个月，于2015年2月10日入院。2014年3月上旬患者因牙痛及肛门虫爬感，自行服用甲硝唑3～5片/d(0.6～1.0 g/d)，连续1个月。2014年4月下旬逐渐出现双脚趾发木，但患者未在意。同年5月4日因突发眩晕、恶心、呕吐入住外院，给予头孢呋辛钠(2.25 g/d)、奥硝唑注射液(0.5 g/d)、长春西汀(20 mg/d)静脉滴注，用药5 d左右患者感觉双脚趾发木感加重，麻木感觉上升至腰部，双腿发沉，于5月14日出院。同年7月患者自觉麻木感降至双膝水平，，伴双小腿胀痛。此间一直未就麻木感接受治疗。2015年2月5日在我科门诊行肌电图检查，双侧胫神经感觉传导未测出，右侧正中神经、尺神经感觉波幅降低，为进一步诊治收入院。无特殊既往史。吸烟41年，20支/ d。否认药物及食物过敏史。

入院体格检查：身高175 cm，体重70 kg，脉搏70次/min，呼吸12次/min，血压125/75 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)。心、肺、腹部检查未见明显异常。双下肢膝远端针刺觉减退，双手尺侧可疑针刺觉减退。双髂音叉振动觉明显减退，读秒约4 s；双膝以下音叉振动觉消失，双脚趾关节位置觉减退。四肢腱反射对称性减低，双侧病理征阴性。Romberg征阳性。实验室检查：除血清癌胚抗原为5.3 μg/L、略高于参考值(<5.0 μg/L)外，血常规、生化、自身抗体、凝血指标、甲状腺功能、血清叶酸、维生素B₁₂、糖化血红蛋白水平，尿、粪便常规及潜血，以及脑脊液常规、生化、细菌涂片、抗酸染色、墨汁染色、细胞学、免疫学检查均未见异常。腰椎MRI提示腰椎退行性变。腓肠神经活体组织检查：HE染色可见7个横切、3个纵切的神经束，神经束内有髓神经纤维密度重度降低，无炎性细胞浸润(图1A)；免疫组织化学染色CD20、CD3、LCA阴性，散在少许KP-1阳性细胞；Masson染色、刚果红染色、过碘酸雪夫染色未见明显异常；电镜半薄切片可见5个横切的神经束，神经束内有髓神经纤维密度重度降低，可见薄髓纤维、轴索肿胀变性的髓球样结构、神经再生形成的再生簇结构(图1B)。提示轴索病变。考虑为甲硝唑导致的感觉性周围神经病。给予前列地尔注射液10 μg/d静脉滴注，硫辛酸注射液0.6 g/d静脉滴注，腺苷钴胺1 mg/d肌内注射。用药2周患者症状无明显改善，于2月25日自动出院。嘱患者出院后口服维生素B₁(30 mg/d)及甲钴胺片(1.5 mg/d)以营养神经。1年后电话随访，患者自觉下肢麻木感稍减轻。

点击查看大图

图1

服用甲硝唑后出现双脚趾麻木患者停用该药后10个月腓肠神经活体组织病理检查　A：光镜观察显示神经束内有髓神经纤维密度重度降低，无炎性反应细胞浸润　HE ×200；　B：电镜半薄切片观察显示薄髓纤维(细箭头)及轴索肿胀变性的髓球样结构(粗箭头)　甲苯胺蓝染色×200

Fig 1

Pathological sections of sural nerve of a patient with numbness on toes due to metronidazole 10 months after stopping the medicine A: Severe reduction in the density of myelinated nerve fibers, no inflammatory cells HE ×200; B: Semithin sections showed thin myelinated fibers (thin arrow) and swelling axons and myelobulbs (thick arrows) toluidine blue stain ×200

点击查看大图

图1

服用甲硝唑后出现双脚趾麻木患者停用该药后10个月腓肠神经活体组织病理检查　A：光镜观察显示神经束内有髓神经纤维密度重度降低，无炎性反应细胞浸润　HE ×200；　B：电镜半薄切片观察显示薄髓纤维(细箭头)及轴索肿胀变性的髓球样结构(粗箭头)　甲苯胺蓝染色×200

Fig 1

Pathological sections of sural nerve of a patient with numbness on toes due to metronidazole 10 months after stopping the medicine A: Severe reduction in the density of myelinated nerve fibers, no inflammatory cells HE ×200; B: Semithin sections showed thin myelinated fibers (thin arrow) and swelling axons and myelobulbs (thick arrows) toluidine blue stain ×200

本例患者因牙痛及肛门虫爬感自行服用甲硝唑1个月(总剂量18～30 g)后出现双脚趾麻木感。因恶心、呕吐，静脉滴注奥硝唑10 d(累积剂量5.0 g)后，麻木感上升至腰部，停药后下降至双膝水平。肌电图检查提示四肢感觉神经轴索损害，下肢重于上肢。辅助检查除外代谢性、免疫相关性、炎症相关性周围神经病，考虑为甲硝唑所致感觉性周围神经病。

甲硝唑是第一代硝基咪唑类抗菌药物，广泛用于治疗和预防厌氧菌感染，也是抗滴虫和阿米巴原虫的首选药物。甲硝唑耐受性良好，常见不良反应包括恶心、头痛和口腔中金属味道，累计剂量达21～146 g时易出现神经系统不良反应^[1]，多为轻至中度周围神经病变^[2]。1968年Ramsay^[3]首次报道了1例43岁男性为治疗内分泌性眼病，连续113 d服用甲硝唑，累计剂量达135 g，出现了严重的感觉性周围神经病变，停药后神经系统症状逐渐改善。Cação等^[4]对84例甲硝唑所致神经系统病变患者的资料进行了回顾性分析，其中26例为周围神经病，23例为感觉性周围神经病，3例为运动感觉混合性周围神经病。有11例停药后逐渐恢复正常。

甲硝唑致神经病变的机制尚不清楚，Cação等^[4]认为，甲硝唑可致轴索水肿、血管痉挛，造成局部神经缺血，抑制核糖核酸蛋白合成从而导致轴索变性。Said等^[5]对1例甲硝唑相关周围神经病患者进行组织病理学检查，结果显示有髓纤维严重丢失，无髓纤维轻度减少，轴索变性。本例患者腓肠神经活体组织检查显示神经束内有髓神经纤维密度重度降低，薄髓纤维增多，可见轴索肿胀变性的髓球样结构和神经再生形成的再生簇结构，提示轴索病变，与Said等^[5]报道的结果相似。

奥硝唑是第三代硝基咪唑类药物，其不良反应较甲硝唑明显减少。Triantafillidis等^[6]报道1例克罗恩肠病患者连续服用奥硝唑达10年而未出现任何不良反应。Taskapilioglu等^[7]报道奥硝唑可致可逆性小脑共济失调。Desbordes等^[8]报道1例18岁重症感染患者应用大剂量(累计剂量41 g)奥硝唑后出现双侧桡神经麻痹，停药3个月后症状消失，但由于该例患者同时伴有较多的并发症，故不能肯定双侧桡神经麻痹与奥硝唑有关。本例患者在出现双脚趾麻木感后静脉滴注奥硝唑10 d(累计剂量5.0 g)后出现下肢麻木症状加重，停药后症状有所减轻。推测奥硝唑在本例患者的感觉性周围神经病发展过程中亦起一定的作用。奥硝唑是否具有肯定的神经毒性还需要进一步研究。

本例提示，对长期服用甲硝唑的患者应警惕该药致周围神经病变的可能，一旦出现有关症状，应立即停药。