1例62岁女性失代偿期丙型肝炎肝硬化患者接受索非布韦(400 mg口服，1次/d)和达卡他韦(60 mg口服，1次/d)治疗。服药18周后，患者出现双下肢水肿；20周后出现颜面部水肿，实验室检查：血清肌酐91 μmol/L，eGFR 54 ml/(min·1.73 m2)，血清β2微球蛋白4.42 mg/L，24 h尿蛋白定量0.394 g。给予保肝、利尿等治疗，继续原剂量服用索非布韦和达卡他韦。8 d后患者颜面及下肢水肿加重伴少尿，血清肌酐124 μmol/L，eGFR 37 ml/(min·1.73 m2)，血清β2微球蛋白5.06 mg/L。给予人血白蛋白静脉滴注。约2周后，血清肌酐升至220 μmol/L，eGFR降至19 ml/(min·1.73 m2)，24 h尿蛋白定量0.417 g。诊断为急性肾损伤。停用索非布韦、达卡他韦，给予特利加压素1 mg静脉滴注，1次/12 h。停用索非布韦、达卡他韦3 d后患者颜面部水肿基本消退，下肢水肿明显消退，血清肌酐97 μmol/L，eGFR 50 ml/(min·1.73 m2)，24 h尿蛋白定量0.398 g；8周后双下肢水肿完全消退，血清肌酐64 μmol/L，eGFR 85 ml/(min·1.73 m2)。
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患者，女，62岁，因下肢水肿半个月、面部水肿4 d，于2016年10月9日入院。9月22日，患者无明显诱因出现双下肢水肿，继而于10月6日出现面部水肿。患者丙型肝炎病史20余年，15年前于外院诊断为失代偿期丙型肝炎肝硬化。近2年来患者因肝性脑病、腹水、自发性腹膜炎、双下肢水肿多次入我院，给予保肝、利尿、扩容及抗感染治疗，症状可缓解，检查血清肌酐65～82 μmol/L(参考值：41～81 μmol/L)，eGFR 83～86 ml/(min·1.73 m2)[参考值>90 ml/(min·1.73 m2)]，Child评分为C级。2016年5月于我院检查，血清HCV RNA 6.17×104 IU/ml，基因分型为1b型，建议患者接受抗病毒治疗。2016年5月19日，患者遵医嘱开始规律服用自行购买的索非布韦(400 mg，1次/d)和达卡他韦(60 mg，1次/d)，4周后于我院复查，HCV RNA转为阴性，间隔3个月后复查HCV RNA持续阴性。高血压病史4年，平素规律口硝苯地平控释片(30 mg，1次/d)，血压控制在正常范围。无食物、药物过敏史。
入院体格检查：体温36.6 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压140/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。双下肢对称性、可凹性水肿，颜面部及眼睑水肿明显。实验室检查：HCV RNA<20 IU/ml，血清肌酐91 μmol/L，eGFR 54 ml/(min·1.73 m2),血清β2微球蛋白4.42 mg/L(参考值：1.09～2.53 mg/L)，24 h尿蛋白定量0.394 g(参考值：0.024～0.141 g)。诊断：失代偿期丙型肝炎肝硬化。给予静脉滴注还原型谷胱甘肽1.2 g/d、前列地尔10 μg/d、门冬氨酸鸟氨酸10 g/d；口服呋塞米20 mg/d、螺内酯40 mg/d、硝苯地平控释片30 mg/d。患者继续原剂量服用索非布韦和达卡他韦。10月14日，患者双下肢水肿症状未见明显好转，建议患者停用索非布韦与达卡他韦，患者仍坚持继续服用。10月17日，患者颜面及双下肢水肿加重，血清肌酐124 μmol/L, eGFR 37 ml/(min·1.73 m2)，血清β2微球蛋白5.06 mg/L，少尿，给予静脉滴注人血白蛋白10 g/d。10月19日人血白蛋白加量至20 g/d。10月20日，患者尿量稍增加(约1 000 ml /24 h)，双下肢水肿仍无明显缓解。11月2日，血清肌酐220 μmol/L，eGFR 19 ml/(min·1.73 m2)，血清β2微球蛋白5.62 mg/L，24 h尿蛋白定量0.417 g，尿α1微球蛋白25.2 mg/L(参考值<5.4 mg/L)，尿β2微球蛋白0.88 mg/L(参考值<0.20 mg/L)。根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes)颁布的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)分级标准[1]，诊断为AKI(3期)。11月4日，患者停用索非布韦、达卡他韦，给予特利加压素1 mg静脉滴注，1次/12 h。3 d后，患者颜面部水肿基本消退，下肢水肿明显消退，血清肌酐97 μmol/L，eGFR 50 ml/(min·1.73 m2)，24 h尿蛋白定量0.398 g，尿α1微球蛋白8.3 mg/L，尿β2微球蛋白<0.20 mg/L。11月10日，停用特利加压素。11月14日，患者出院。6周后外院复查，患者双下肢水肿完全消退，血清肌酐64 μmol/L，eGFR 85 ml/(min·1.73 m2)。患者未再服用抗病毒药物。
本例失代偿期丙型肝炎肝硬化患者既往血清肌酐水平正常，服用直接抗病毒药物(direct-acting antivirals，DAAs)索非布韦和达卡他韦18周后，出现颜面及双下肢水肿，伴血清肌酐水平明显升高、eGFR明显下降和白蛋白尿，停用索非布韦、达卡他韦，给予对症治疗后肾功能显著改善，水肿消失。考虑其AKI为索非布韦和达卡他韦联用所致。
索非布韦[2]为HCV RNA非结构蛋白(non-structural protein，NS)5B聚合酶核苷类似物抑制剂，其代谢产物为GS-331007。索非布韦在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的ATP，并与HCV RNA复制所用的特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制中止。该药于2013年12月6日被美国FDA批准为口服抗HCV药物(400 mg，1次/d)。达卡他韦[3]为HCV NS5A复合酶抑制剂，可高度选择性抑制HCV编码的非结构蛋白NS5A复合酶。其作用机制为结合至NS5A的N-端，抑制病毒RNA复制和病毒组装。2015年7月FDA批准达卡他韦与索非布韦联合用于慢性HCV基因3型的治疗。达卡他韦是第一个无需同时联合干扰素或利巴韦林抗HCV的药物，规格为60 mg, 1次/d口服。索非布韦联合达卡他韦治疗慢性丙型肝炎推荐疗程为12～24周[4]，但由于该类药物尚未在我国批准上市，患者多在国外购买获得。DAAs药物结构及药理性质不同，其不良反应差异较大，常见不良反应为乏力、恶心、呃逆、腹泻、光敏反应、皮肤瘙痒、胆红素或转氨酶升高[5,6]。Cheung等[7]报道1例索非布韦相关红皮病型毛发红糠疹样药疹。Wang等[8]报道1例患者联用索非布韦和达卡他韦后出现多形性红斑样药疹，停药后皮肤症状改善。也有索非布韦联用胺碘酮增加严重心动过缓风险、达卡他韦联用氯吡格雷增加QT间期延长风险[9]的报道。
Wanchoo[10]报道1例慢性HCV感染合并慢性肾病、高血压、糖尿病患者服用索非布韦联合NS5B抑制剂雷迪帕韦8周后出现AKI，血清肌酐从1.50 mg/dl(132.6 μmol/L)升至2.24 mg/dl(198.0 μmol/L)，伴下肢水肿，肾活检提示急性间质性肾炎伴慢性糖尿病肾病，停用索非布韦、雷迪帕韦，肾功能未再恶化。Bunnell[11]报道1例56岁HIV合并HCV感染者服用索非布韦、雷迪帕韦和替诺福韦，服药8周后出现血清肌酐水平升高、高钾血症，肾活检提示急性肾小管坏死。
索非布韦约80%经过肾脏排泄，达卡他韦约10%经肾脏排泄[12]。两药联合治疗方案中，索非布韦可能是导致肾损伤的主要因素。新近研究表明，索非布韦联合达卡他韦引起的eGFR下降导致药物在体内蓄积，持续对肾脏造成损伤，使肾功能进一步恶化[13]。
新型口服抗病毒药物治疗慢性HCV感染疗效较好[6,14,15],但其安全性不容忽视[16]。本例提示，丙型肝炎肝硬化失代偿期患者应用索非布韦联合达卡他韦方案的剂量及疗程仍待进一步探讨。
利益冲突 无
