国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》指出，可试用磷酸氯喹进行抗病毒治疗。氯喹既往用于疟疾、肠外阿米巴病和类风湿关节炎等疾病的治疗，关于其不良反应已有较多报道。本文重点对氯喹相关严重不良反应以及急性中毒的临床表现和处理进行文献回顾，以期为临床安全使用氯喹提供借鉴和参考。
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国外学者报道氯喹在细胞水平上具有抗SARS病毒的活性[1]，我国的研究团队在体外试验中初步证实氯喹具有抗新型冠状病毒的活性[2]。2020年2月18日，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[3]指出，可试用磷酸氯喹（成人500 mg、2次/d，疗程不超过10 d）进行抗病毒治疗。随后又发布了《关于调整试用氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》[4]，对磷酸氯喹的使用剂量进行了部分调整（体重>50 kg者，每次500 mg、2次/d；体重≤50 kg者，第1、2天每次500 mg、2次/d，第3~7天每次500 mg、1次/d，疗程缩短为7 d）。
疟疾患者对氯喹具有较好的耐受性[5]。但因氯喹治疗窗窄，也会引起心脏、视网膜等严重的不良反应，甚至中毒，可致死亡。本文重点对氯喹相关严重不良反应以及急性中毒的临床表现和处理进行文献回顾，以期为临床安全应用氯喹提供借鉴和参考。
口服氯喹后1~2 h血药浓度达峰值，其生物利用度为70%~80%，分布容积约65 000 L，终末消除半衰期长达40~60 d[6]。氯喹可与组织蛋白结合，其在肝、脾、肾和肺的浓度可高于血浆浓度200~700倍，在脑组织和脊髓中的浓度为血浆浓度的10~30倍[7]。一项回顾性研究指出，患者连续服用3~5 g氯喹即可致死[8]。2020年2月21日，湖北省卫生健康委员会发布的《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》[9]指出，氯喹的成人致死剂量是2~4 g/单次给药。Marmor等[10]报道，氯喹在脂肪组织中的分布较少，根据患者实际体重调整药物剂量可减少剂量依赖性毒性反应的发生。
氯喹50%经肝脏代谢，细胞色素P450（CYP）2C8、CYP3A4、CYP2D6和CYP1A1是主要代谢酶[11]。目前尚无严重肝病和酒精性肝中毒患者应用氯喹的推荐剂量，建议此类患者减量服用，防止中毒。约10%~15%的氯喹以原型经肾脏清除，8%经粪便排泄，也可由乳汁排出，尿液酸化可加快排泄。对严重肾功能不全（肌酐清除率<10 ml/min）者，推荐将氯喹剂量减半[12]。
氯喹用于治疗疟疾时不良反应较少，多数较轻微且停药后可消失。如胃肠道不良反应常出现在用药初期，皮肤不良反应如皮疹、瘙痒等，一般持续48~72 h。氯喹用于治疗类风湿关节炎、肺吸虫等疾病时，因用药疗程较长，可引起严重不良反应。如何在临床实践中鉴别、处理和治疗这些不良反应，对应用氯喹治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性具有重要意义。
氯喹的心脏毒性（充血性心力衰竭、房室传导阻滞以及心肌病）属罕见不良反应，停药并不能减轻心脏毒性反应的程度，心脏移植可能是最佳的治疗方法，但在某些情况下也可能致命[13]。尸检发现，氯喹心脏毒性反应的病理学表现为无炎性细胞浸润、心肌细胞空泡变性、心肌细胞内含有大量髓样体和溶酶体[14]。
长期接受氯喹治疗可能导致完全性房室传导阻滞。Reuss-Borst等[15]报道，1例73岁女性患者因类风湿关节炎服用氯喹（50 mg/d）长达12年，另1例40岁系统性红斑狼疮女性患者自行将氯喹剂量从250 mg/d增加至750 mg/d并服用17年，她们均发生了房室传导阻滞。前者停药6个月、后者停药15个月后房室传导阻滞均无缓解，最终均置入永久性起搏器。McAllister等[16]报道，2例系统性红斑狼疮患者接受氯喹治疗7年后，均出现双侧心室肥大和心力衰竭，其心肌组织病理学检查都观察到高电子密度的呈同心排列或平行排列的髓样小体和曲线样小体堆积，这些病理学特征是氯喹诱导的心肌病的主要特点。大剂量氯喹治疗以及同时服用其他可能延长QT间期的药物时，可增加发生QT间期延长的风险。1项纳入28例患者、应用氯喹治疗阿米巴病的临床研究结果显示，口服氯喹250 mg、2~3次/d后，12例（43%）在服药10 d内、6例（21%）在服药14~21 d出现异常心电图；停药10 d后，2例心电图恢复正常，4例心电图改善，12例接受补钾治疗者中5例补钾后心电图立即恢复正常，7例在停止补钾后的第4天心电图恢复正常[17]。磷酸氯喹药品说明书也有该药可致尖端扭转型室性心动过速、心室颤动和室性心动过速致心肌病的记载[18]。
不可逆性中毒性视网膜病变是氯喹最主要的不良反应之一。有文献报道，连续使用氯喹5~7年，视网膜病变的发生率可达1%，且呈剂量依赖性[19]。氯喹及其衍生物可与黑色素、特别是眼上皮细胞层中的色素细胞结合，进而破坏视杆细胞和视锥细胞，这是该药导致视网膜病变的基础[20]，视网膜病变的后期可发展为牛眼样黄斑病变，正常眼底检查即可识别[21]。氯喹日剂量>2.3 mg/kg、服药时间>5年、低肾小球滤过率、合并黄斑性疾病或同时服用他莫昔芬等药物，均可增加视网膜病变的风险。氯喹的眼毒性并非一定与服药时间平行，已有患者服用氯喹治疗类风湿关节炎，停药7年后出现迟发性视网膜病变的报道[21]。多焦视网膜电图、频域光学相干断层扫描、眼底自体荧光成像等检查项目的灵敏性要高于常规视野检查。建议服用氯喹的患者在进行常规眼底检查的同时，应至少同时进行上述一种检查。
氯喹可诱发癫痫以及急性锥体外系失调，停药和对症治疗后可缓解[21]。Luijckx等[22]报道，1例无癫痫病史的69岁患者为预防疟疾服用氯喹100 mg/d，12 d后突然出现言语困难、口吃、行为异常，每次持续数分钟至数小时，头部CT、磁共振成像检查均正常，脑电图改变符合非惊厥性癫痫持续状态，给予氯硝西泮2 mg一次性静脉注射，30 s后脑电图恢复正常，停药并对症治疗后，脑电图检查示正常。Torrey[23]报道，4例年龄23~42岁的系统性红斑狼疮患者分别在服用氯喹（500~1 000 mg/d）12、6、3和5 d出现恶心、头痛、视物模糊，后进展为强直阵挛性癫痫发作，3例患者在停用氯喹后未再出现癫痫发作，1例在继续服用氯喹的同时加用抗惊厥药物，也未再出现癫痫发作。此外，短期服用氯喹也可导致不良反应，一项针对氯喹及其神经毒性的文献综述表明，该药的神经系统毒性反应可在服药后1 d至1个月内发生[24]。
氯喹的中毒剂量为20 mg/kg，致死剂量为30~50 mg/kg，氯喹过量的致死率为2.5%~25.0%[29]，从服用过量的氯喹到出现心、肺衰竭的时间<2 h[30]。当出现氯喹急性中毒所致心脏骤停时，心肺复苏通常无效。Clemmessy等[31]报道，1例16岁女性服用5 g磷酸氯喹自杀，服药后2 h出现全身痉挛，随后出现心室颤动及心脏骤停，经过2 h救治后患者苏醒，但14 h后再次出现心脏骤停，尽管进一步给予外部起搏器和电刺激等治疗，患者最终抢救无效死亡。尸检提示，患者血液、玻璃体、胆汁和肝脏中都含高浓度氯喹，其中全血浓度为252.15 mg/L。但Clemmessy等[31]认为，氯喹剂量与其血药峰浓度无关，可能与氯喹的药代动力学特征较复杂有关。
氯喹的心脏毒性主要与其在中央室分布不完全而致早期血药浓度急剧升高有关[32]。高血药浓度一般可持续24 h [33]。氯喹所致低血压可进展为心源性休克，最终导致呼吸骤停[33]。氯喹中毒的症状还包括易怒、嗜睡和癫痫。Jaeger等[34]报道1例50岁女性服用15片磷酸氯喹（3.75 g）自杀，入院后出现癫痫大发作，经首剂给予地西泮60 mg，维持剂量40 mg/h后，患者逐渐恢复自主呼吸。
低血钾是氯喹中毒的常见表现。Reddy等[35]建议，对于严重低血钾患者可通过在24 h内补充80 mmol钾进行纠正，但需要密切监测补钾过程。当血钾低于2 mmol/L并出现心室节律紊乱时，剂量可加倍。
氯喹中毒的主要救治措施包括洗胃、口服活性炭、机械通气、静脉注射地西泮[（负荷剂量：2 mg/kg、静脉注射持续至少30 min；维持剂量：1~2 mg/(kg·d)，持续2~4 d）]和肾上腺素[初始剂量：每分钟250 ng/kg、静脉注射，逐渐增加剂量至收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）][12]，但要注意监测患者的呼吸功能。尖端扭转型室性心动过速的治疗首先要移除诱发因素，药物治疗包括镁剂、肾上腺素、苯妥英，若药物治疗无效，可安装心脏起搏器。碱化血浆对于治疗氯喹引起的房室传导阻滞也有一定效果。
对于长期服用氯喹的患者，建议开始服药前进行眼部检查，用药期间每6~12个月复查1次。此外还要定期监测血糖。如果在服药期间出现视野和/或视力改变、低血糖、心跳加速、眩晕、肌无力（可通过脚踝和膝盖反射能力检测进行判断）和协调能力变差等症状时，应及时停药并就医。特别需要注意的是，短期服用氯喹也可诱发癫痫，因此对于有癫痫史或正在服用抗癫痫药物者需要进行密切监护。患者不要自行服用氯喹或随意增加剂量，防止中毒。
开始使用氯喹之前，临床医师需要明确患者是否存在高危因素。对于有心脏病史、心动过缓（心率<50次/min）、缺乏葡萄糖-6磷酸脱氢酶、精神疾病、酗酒或肝病的患者，应慎用氯喹[36]。患有牛皮癣或卟啉症的患者使用氯喹后病情可加重，一般不建议使用。对使用氯喹治疗的新型冠状病毒肺炎患者，应禁止同时使用喹诺酮类、大环内脂类等抗生素，以免发生QT间期延长。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
