患者男，49岁，因体重减轻，间断鼻衄近1年，胸闷、腹胀、纳差14 d，于2019年7月22日收入复旦大学附属中山医院血液科治疗。2018年8月发现体重减轻约5 kg，伴腰痛和间断鼻衄。在外院行胸部增强CT示前纵隔占位，纵隔及两侧锁骨上区多发淋巴结肿大。正电子发射/X线计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）在前上纵隔可见糖代谢异常增高的软组织肿块（96 mm×48 mm），糖代谢最大标准摄取值（standard uptake value，SUV）32.6。经前纵隔占位穿刺活检病理检查诊断为霍奇金淋巴瘤。10月10日行ABVD方案化疗（多柔比星脂质体+博来霉素+达卡巴嗪+长春地辛）。治疗6个周期（21 d为1个周期）后PET/CT检查示前上纵隔软组织病灶缩小（64 mm×22 mm），糖代谢最大SUV减低至6.6，但纵隔包块仍有活性。2019年2月25日改行二线IGEV方案化疗（异环磷酰胺+泼尼松+吉西他滨+长春瑞滨），21 d为1个周期。4个周期后PET/CT检查示前上纵隔软组织病灶未见缩小（66 mm×22 mm），糖代谢最大SUV8.3。5月27日改行免疫治疗，给予信迪利单抗200 mg静脉滴注，1次/21 d。治疗前肝功能基本正常，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）48 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）31 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）62 U/L，γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GT）50 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）7.8 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）2.0 μmol/L。第2次治疗后（7月8日）患者出现胸闷、腹胀、纳差，复查肝功能：ALT 1 590 U/L，AST 3 678 U/L，ALP 468 U/L，γ-GT 399 U/L，TBil 50.1 μmol/L，DBil 26.8 μmol/L。患者症状逐渐加重，出现恶心、尿色加深伴轻度皮肤瘙痒，遂收入院治疗。患者有高血压病史2年，未规律用药治疗；否认其他慢性病和传染病史，无药物和食物过敏史。

入院体检：体温35.7 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压123/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮肤无黄染，巩膜轻度黄染，双肺呼吸音粗，余未见异常。实验室检查：ALT 1 082 U/L，AST 2 721 U/L，ALP 445 U/L，γ-GT 365 U/L，TBil 133.7 μmol/L，DBil 93.2 μmol/L；血常规及肾功能检查结果均正常，甲、乙、丙和戊型肝炎病毒血清学检查结果均为阴性；自身免疫性肝炎相关抗体除抗核抗体为阳性外，其余均为阴性。腹部CT检查排除霍奇金淋巴瘤肝转移，肝肿瘤及门静脉、肝静脉血栓。入院诊断为霍奇金淋巴瘤、药物性免疫相关肝损伤。入院后停用信迪利单抗，给予甲泼尼龙150 mg静脉滴注、1次/d治疗。入院第3天复查肝功能：ALT 614 U/L，AST 803 U/L，ALP 267 U/L，γ-GT 172 U/L，TBil 152.6 μmol/L，DBil 109.2 μmol/L。因胆红素有所升高，次日加用吗替麦考酚酯0.5 g口服、2次/d。患者症状逐渐改善，肝功能开始好转。7月30日，皮肤、巩膜无黄染，皮肤瘙痒减轻，食欲较前改善，ALT 63 U/L，AST 78 U/L，ALP 156 U/L，γ-GT 72 U/L，TBil 25.2 μmol/L，DBil 12.9 μmol/L。停用甲泼尼龙，改为泼尼松50 mg口服、2次/d，患者于当日出院。22 d后门诊复查，ALT 18 U/L，AST 30 U/L，ALP 123 U/L，γ-GT 50 U/L，TBil 13.3 μmol/L，DBil 4.9 μmol/L。

本例患者先后经ABVD方案和IGEV方案治疗多个周期后，肝功能基本正常；给予信迪利单抗治疗2次后（用药42 d）出现胸闷、腹胀、纳差等，ALT和AST升高>20倍正常值上限，TBil>2倍正常值上限，属于肝毒性4级。实验室及影像学检查可排除病毒性肝炎、肝肿瘤等其他原因所致肝损伤，肝损伤与信迪利单抗使用存在明确的时间相关性，同期未并用其他肝毒性的药物，考虑其肝损伤与信迪利单抗相关。

信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），为重组全人源免疫球蛋白G型程序性死亡蛋白-1单克隆抗体，属于我国创新药物，2018年12月在我国上市，用于经二线化疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗^[1]。美国FDA于2018年1月接受了该药的新药申请，正在临床试验阶段。ICIs可促进肿瘤免疫应答，但同时也可能导致免疫反应过度，诱发自身免疫反应，引起免疫相关不良事件，累及皮肤、胃肠道、肝、肺、肾和内分泌系统等^[2]。信迪利单抗在我国上市时间也较短，截至2019年9月20日，在PubMed、万方和中国知网中未检索到该药导致免疫性肝损伤的个案报道。Shi等^[3]的一项信迪利单抗治疗复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验中，96例患者中位治疗时间为105个月，有15例（16%）发生1~2级ALT升高，其中12例（13%）被认为与治疗有关；1例（1%）发生3级ALT升高；1例（1%）发生4级肝功能异常，均被认为与治疗有关。Xu等^[4]的一项信迪利单抗治疗中国人晚期实体瘤的研究中，12例患者中位治疗时间为13.8周，有3例（25%）发生1级胆红素水平升高。Ying等^[5]的一项信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床研究中，20例患者中位治疗时间为21.1个月，未观察到导致肝功能异常的病例。

大多数肿瘤免疫治疗导致的肝损伤是可逆的，停药并静脉给予糖皮质激素治疗后可好转；若糖皮质激素治疗2~3 d无明显好转或仍有进展，可给予吗替麦考酚酯或加用他克莫司^[6]；好转或降至肝毒性2级后，可序贯给予口服糖皮质激素并逐渐减量，疗程不少于4周。本例患者在糖皮质激素联合吗替麦考酚治疗后肝功能恢复正常。