患者女，41岁，因患2型糖尿病11年，头晕、恶心、呕吐2 d，于2021年3月1日收入北京中医药大学东方医院内分泌科。11年前，患者于外院确诊为2型糖尿病，口服二甲双胍（0.5 g、4次/d餐前）、格列美脲（2 mg、1次/d）、西格列汀（0.1 g、1次/d）和阿卡波糖（0.1 g、3次/d餐中，不规律）降糖治疗，血糖控制尚可。1个月前，患者因血糖升高（晚餐前血糖12.0 mmol/L）伴视物模糊在我院内分泌科住院治疗。期间继续口服二甲双胍和阿卡波糖，并予度拉糖肽1.5 mg皮下注射1次，次日患者出现严重厌食，考虑为度拉糖肽不良反应，因患者尚可耐受，未予处理。其后3 d患者食欲好转，空腹血糖5.4~5.7 mmol/L，餐后2 h血糖5.7~12.4 mmol/L，尿酮体阴性，加用恩格列净5 mg、1次/d；次日，调整恩格列净为10 mg、1次/d，患者出院。出院后患者继续口服二甲双胍、阿卡波糖和恩格列净，每周门诊皮下注射度拉糖肽（1.5 mg）1次。但患者每次注射后均出现严重厌食，持续3 d好转。2月27日，第3次门诊注射度拉糖肽当天夜间患者出现频繁呕吐，自测血糖10.0 mmol/L左右。次日凌晨患者头晕、恶心、呕吐，呕吐物中带血，并伴有全身乏力、双足发凉、口干不欲饮；大便1次，便中带血，遂就诊于我院急诊科，留院观察。急诊检测随机血糖20.0 mmol/L，糖化血红蛋白8.7%，于3月1日转入内分泌科病房。自诉平时睡眠规律，饮食不规律，近1个月未按医嘱增加饮水量，偶有阴道瘙痒症状。患者既往脂肪肝、血脂异常6年，双下肢轻度动脉硬化、干眼症、亚临床甲状腺功能减退1个月，均未用药干预。家族史无特殊。无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史，对花粉、粉尘过敏。

入院体检：体温36.5 ℃，心率109次/min，呼吸20次/min，血压124/84 mmHg(1 mmHg=1.133 kPa)。意识清楚，精神差，双侧甲状腺不大，心、肺检查未见明显异常；腹部平软，无压痛、反跳痛和肌紧张；双下肢无水肿，双足皮温低，足背动脉搏动未见明显异常。神经系统检查：双下肢温度觉、震动觉、压力觉均正常。实验室检查：血白细胞计数（white blood cell count，WBC）19.1×10⁹/L，中性粒细胞计数15.9×10⁹/L，C反应蛋白11.0 mg/L，降钙素原0.11 μg/L；血pH 7.22，动脉血二氧化碳分压22.1 mmHg，碳酸氢根8.8 mmol/L，标准碳酸氢盐12 mmol/L，二氧化碳总量10 mmol/L；血清肌酐46.9 μmol/L，尿酸290.1 μmol/L，天冬氨酸转氨酶9 U/L，丙氨酸转氨酶65 U/L，γ-谷氨酰转移酶297 U/L；总胆固醇4.16 mmol/L，三酰甘油1.76 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.80 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.96 mmol/L；促甲状腺激素1.33 mU/L，游离甲状腺素2 080 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸2.86 pmol/L；尿白细胞（+），尿酮体（+++），尿糖（++++），尿比重1.033，尿细菌数182个/μl。诊断为糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA)，2型糖尿病（血糖控制不佳），血脂异常，亚临床甲状腺功能减退，感染，肝功能异常。考虑DKA可能与度拉糖肽与恩格列净并用有关，停用2药，给予纠正酸中毒、补液、补钾治疗。其他降糖药物继续服用，并予门冬胰岛素14 U持续皮下泵入（早、午、晚餐前分别加量5 U），左氧氟沙星（0.4 g、1次/d）、谷胱甘肽（1.2 g、1次/d）和泮托拉唑钠（40 mg、1次/d）静脉滴注，熊去氧胆酸（250 mg、1次/d）和铝镁加混悬液（1.5 g、3次/d）口服。第5天（3月5日），患者症状好转，未再出现头晕、恶心、呕吐，可正常进食和日常活动。实验室检查：午餐后血糖10.1 mmol/L，血清肌酐55.2 μmmol/L，γ-谷氨酰转移酶89.9 U/L，尿酮体（+），尿葡萄糖阴性，尿pH值得5.5。调整降糖方案为重组甘精胰岛素14 U皮下注射、1次/每晚，恩格列净5 mg口服、1次/d，阿卡波糖0.1 g餐中口服、3次/d。3月9日，患者偶有反酸，可正常进食，无其他不适，实验室检查示：空腹血糖6.7 mmol/L、餐后2 h血糖7.8~9.0 mmol/L、血二氧化碳结合力23.2 mmol/L、尿酮体（+++）、尿葡萄糖（++++）、尿pH 5.0。3月10日患者要求出院，考虑患者仍存在尿酮体，向患者交代病情，但患者仍坚持出院，遂嘱其出院后应用重组甘精胰岛素（14 U皮下注射、1次/每晚）、阿卡波糖（0.1 g餐中口服、3次/d）、恩格列净（5 mg口服、1次/d）降糖，规律饮食，监测血糖变化，门诊随诊。1个月后电话随访，患者未再出现DKA症状，期间未至医院复查。

本例2型糖尿病患者因血糖控制不佳，在既往口服二甲双胍、阿卡波糖基础上加用度拉糖肽（1.5 mg皮下注射、1次/周），每次注射度拉糖肽后均出现严重厌食、恶心等症状，症状出现与用药具有时间相关性，考虑为度拉糖肽不良反应，患者可耐受，未予干预。第1次注射度拉糖肽3 d后加用恩格列净5 mg、1次/d，次日调整为10 mg、1次/d。第4次注射度拉糖肽次日患者出现头晕、恶心、呕吐等症状，血pH 7.22，尿酮体（+++），诊断为DKA。停用度拉糖肽和恩格列净，予胰岛素降糖和对症支持治疗后患者病情好转。之后患者再次应用恩格列净，尿酮体增加，但1个月随访时患者诉未再出现头晕、恶心、呕吐等症状。考虑该例患者应用度拉糖肽出现严重厌食，碳水化合物摄入不足，并用恩格列净后导致DKA。

恩格列净是一种钠-葡萄糖转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2）抑制剂，通过抑制葡萄糖重吸收、促进尿葡萄糖排泄，达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用^[1]。DKA属于该类药物的严重不良反应^[2]。目前尚不明确SGLT2抑制剂的使用与酮症酸中毒的发生是否有直接关系^[3]，临床报道的DKA病例中，多数患者存在手术、过度运动、心肌梗死、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物饮食摄入等诱因^[4]。SGLT2抑制剂引起DKA可能包括多种机制^[5,6]：（1）促进葡萄糖从肾脏排出，导致体内胰岛素分泌减少、胰高血糖素释放增加，从而出现绝对或相对的胰岛素缺乏，葡萄糖利用降低，脂肪利用增加，促进游离脂肪酸的氧化和酮体的生成；（2）增加尿糖排泄，导致热量损失增加，脂肪动员，游离脂肪酸氧化增强，β-羟丁酸水平增加，从而引发DKA；（3）降低酮体的肾脏清除率，增加酮体的重吸收，使体内碳酸氢盐间接损失增多，发生代谢性酸中毒；（4）排钠、排糖的同时引起尿量增加、血容量减少，加速酮症酸中毒进展。度拉糖肽是胰高血糖素样肽-1受体激动剂，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，进而控制血糖。该类药物还可延缓胃肠道蠕动及延迟胃排空，限制体重增加^[7]。最常见的不良反应是轻到重度恶心，其他胃肠道不良反应还包括呕吐、反酸、腹泻及肠道菌群变化所致的便秘等^[8,9,10]。蔡俊等^[11]对SGLT2抑制剂致围手术期非高血糖酮症酸中毒的文献病例进行分析，结果显示SGLT2抑制剂诱发DKA的主要因素为手术和低碳水化合物饮食。

本例患者加用度拉糖肽和恩格列净后出现DKA，2药停用症状好转，再次应用恩格列净，患者尿酮体再次增加，尿酮体增加应为恩格列净所致。患者每次应用度拉糖肽均出现严重厌食、恶心等不良反应，碳水化合物摄入严重不足，可能是并用恩格列净后出现DKA的诱发因素。从作用机制和临床疗效来看，胰高血糖素样肽-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的降糖作用机制具有互补性，降糖外获益具有叠加性，但目前我国未批准长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂与SGLT2抑制剂联合治疗的适应证^[12]。因此，度拉糖肽和恩格列净应谨慎联用，确需联用时应提醒患者维持正常的碳水化合物摄入量，并注意检测酮体产生情况，如患者出现尿酮体阳性，应考虑是否出现DKA并检测血酮体和血酸碱度来明确诊断。