持续监测重庆市某医院治愈患者出院后新型冠状病毒核酸及抗体（IgM与IgG总抗体）的检测情况，发现5例核酸"复阳"现象，5例患者抗体均呈阳性，且有随时间递增的趋势。"复阳"可能与以下3种因素有关：（1）儿童无症状感染者粪便排毒时间较长；（2）各种原因导致出院检测时出现连续两次核酸检测"假阴性"；（3）患者体内病毒清除并不完全，而出院标准不够保守。分析"复阳"现象可能的原因，探讨其有无传染性，有助于揭示新型冠状病毒更多的特点。
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病例1，女，11岁，2020年2月1日随其具有接触史、有新型冠状病毒肺炎（COVID-19）症状的监护人一同就诊，但该患者无症状，2月4日经核酸检测被确诊为COVID-19，呼吸道新型冠状病毒核酸检测阳性，住院期间无明显咳嗽、发热、肌肉酸痛等症状，CT检查无明显病灶，为无症状感染者，其监护人2月3日被确诊。连续两次呼吸道核酸检测结果阴性，达到出院标准，于2月13日出院，集中隔离观察，于2月26日进行鼻咽拭子及肛拭子核酸检测，其中呼吸道核酸为阴性，而肛拭子核酸为阳性（CT值为N基因35.08，ORF1ab基因37.94）；2月28日复查鼻咽拭子阴性，肛拭子阳性（CT值为N基因32.25，ORF1ab基因33.7）。同时于2月26及28日检测新型冠状病毒总抗体，均为阳性（25.96、28.24 s/co），且胶体金法显示有增强的趋势，化学发光法显示无变化。实验室检查：2月4日白细胞4.88×109/L，粒细胞与淋巴细胞比值1.13；2月6日白细胞6.51×109/L，粒细胞淋巴比值2.22，CD4细胞768×106个/L，CD8细胞561×106个/L；2月26日白细胞4.66×109/L，粒细胞淋巴比值1.07。
病例2，男，29岁，曾接触武汉来渝人员，2020年1月30日因咳嗽发热，新型冠状病毒核酸检测阳性被确诊为轻症患者，2月5日CT显示双肺支气管血管束增多增粗，双肺散在片状、磨玻璃状、网格状密度增高影，部分边界不清，遂收入重庆市某定点医院。经治疗，症状消失，CT显示病变吸收好转，连续两次呼吸道核酸检测结果阴性，达到出院标准。2月14日出院，2月16日再次出现反复低热不适入院，CT发现双肺磨玻璃样改变，但咽拭子及肛拭子新型冠状病毒核酸检测阴性，2月17日再次进行咽拭子及肛拭子新型冠状病毒核酸检测，二者均为N基因阳性（CT值分别为33.15，35.77），ORF1ab阴性，同时分别于2月16、17、19日检测新型冠状病毒抗体，胶体金法显示强阳性，化学发光显示弱阳性（分别为5.75、5.45、5.23 s/co）。实验室检查：2月3日白细胞7.08×109/L，粒细胞与淋巴细胞比值2.32，CD4细胞480×106个/L，CD8细胞650×106个/L；2月10日白细胞7.11×109/L，粒细胞淋巴比值2.27；2月16日白细胞7.45×109/L，粒细胞淋巴比值5.42；2月18日白细胞4.35×109/L，粒细胞淋巴比值2.94。
病例3，男，51岁，为病例2的父亲，发热，无明显咳嗽、肌肉酸痛等症状，因其子1月30日被确诊，来医院就诊，血常规淋巴细胞降低，胸部影像学有炎性病变，符合COVID-19表现，2月1日新型冠状病毒核酸检测阳性被确诊，为轻症患者，入院治疗后症状消失，连续两次呼吸道核酸检测阴性，达到出院标准，2月17日出院后隔离观察，于2月18、21、22、23日分别进行呼吸道标本及肛拭子新型冠状病毒核酸检测，其中21日肛拭子N基因为阳性（CT值33.73），同时于2月18及21日检测新型冠状病毒抗体，均为阳性，且胶体金法显示有增强的趋势，化学发光法显示无变化（249.4、230.6 s/co）。实验室检查：2月1日白细胞4.82×109/L，粒细胞与淋巴细胞比值3.74；2月3日白细胞4.76×109/L，粒细胞淋巴比值3.08，CD4细胞253×106个/L，CD8细胞372×106个/L；2月18日白细胞5.01×109/L，粒细胞淋巴比值2.79；3月1日白细胞6.47×109/L，粒细胞淋巴比值2.56。
病例4，女，49岁，为病例2的母亲，咳嗽、咽痛为首发症状，其子1月30日确诊，来医院就诊，无明显发热、肌肉酸痛等，CT提示增殖灶，符合COVID-19表现，2月1日新型冠状病毒核酸检测阳性被确诊，为轻症患者，与病例3一同入院，治疗后连续两次呼吸道核酸检测阴性，达到出院标准，2月17日出院，于2月18日进行呼吸道标本新型冠状病毒核酸检测，咽拭子N基因为阳性（CT值为36），同日新型冠状病毒抗体检测胶体金法显示弱阳性，化学发光法显示弱阳性（4.35 s/co）。实验室检查：2月1日白细胞3.71×109/L，粒细胞与淋巴细胞比值2.90；2月6日白细胞3.13×109/L，粒细胞淋巴比值0.99，CD4细胞541×106个/L，CD8细胞316×106个/L；2月18日白细胞4.66×109/L，粒细胞淋巴比值2.29。
病例5，男，39岁，以发热、咳嗽为首发症状，有与武汉来渝人员接触史，发热、咳嗽为首发症状，伴肌肉酸痛，CT提示双侧肺部磨玻璃阴影，于1月29日经核酸检测被确诊为轻症患者，经入院治疗，连续两次呼吸道核酸检测阴性，达到出院标准，2月26日出院，于3月1日因发热咳嗽再次入院就诊，复查新型冠状病毒核酸，呼吸道标本新型冠状病毒核酸检测呈双基因阳性（N基因CT值37.88，ORF1ab基因37.21）收治入院，同日新型冠状病毒抗体检测为阳性（92.71s/co）。实验室检查：1月30日白细胞5.89×109/L，粒细胞与淋巴细胞比值1.11，CD4细胞252×106个/L，CD8细胞305×106个/L；2月17日白细胞6.96×109/L，粒细胞淋巴比值3.11，CD4细胞299×106个/L，CD8细胞264×106个/L；3月2日白细胞6.56×109/L，粒细胞淋巴比值1.93。
随着COVID-19疫情防控进展，试行第六版新型冠状病毒肺炎诊疗规范的推出，COVID-19的诊治越来越规范，按照此指南中提出的出院标准：体温恢复正常3 d以上，呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示急性渗出性病变明显改变，同时连续两次呼吸道标本核酸检测阴性[1]，治愈出院患者越来越多，多地陆续报道一些患者出现核酸"复阳"现象，给疫情防控工作带来了一些困扰[2]。笔者也发现5例出院患者有核酸"复阳"现象，其中病例1，首次入院并无症状，但呼吸道新型冠状病毒核酸检测阳性，治疗后呼吸道核酸转阴，但肛拭子仍为双基因阳性，提示该患者体内仍有可能存在病毒颗粒。随着各种研究深入，对新型冠状病毒的认识也在逐渐变化，自钟南山院士团队从粪便、尿液中分离出新型冠状病毒，人们对其传播途径也有了更为深入的理解[3]，对于病例1这类出院后肛拭子仍可检测出病毒片段存在的患者，仍无法判断其是否具有传染性；病例2、3、4为家族感染，2为接触武汉来渝人员感染者，症状相对较重，病例2在首次治疗出院后再次发病，出现COVID-19症状，且咽拭子及肛拭子N基因阳性，符合试行第六版新型冠状病毒肺炎诊断标准，结合其再次产生临床症状的特点，推测原因可能是由于标本取样、试剂盒灵敏度等一些因素影响，在首次治疗后核酸检测连续两次出现"假阴性"，曾江等[4]认为新冠标本取样对于结果有较大影响，支持本研究关于病例2核酸"复阳"的推论；病例3和4出院后再未出现临床症状，而核酸检测仅有其中一次N基因阳性，推测其为新型冠状病毒核酸片段残留或试剂盒对N基因及ORF1ab基因敏感度不同所致，钟慧钰等[5]认为造成单靶标阳性结果的原因可能有3个：（1）检测试剂盒对于N基因的扩增灵敏度高于ORF1ab基因；（2）患者样本中N基因mRNA的拷贝数远高于ORF1ab；（3）N基因不如ORF1ab基因保守，可能有少数标本与其他冠状病毒核酸序列存在交叉。病例5为出院3 d后，呼吸道核酸检测呈阳性，肛拭子阴性，抗体阳性，且患者又出现发热、咳嗽等临床症状，提示病情反复，情况与病例2类似。总结以上5个病例，发现核酸"复阳"的病例可分为三类，一类为出院后再次检测到核酸阳性且再次发病，如病例2和病例5，结合Wu等[6]的研究结论，患者可能出现连续两次"假阴性"而被误认为达到出院标准，提示需重视对出院患者的管理，以防止疫情再次反复；一类为无症状感染者，如病例1，出院后呼吸道核酸转阴，但肛拭子始终阳性，且患者从确诊感染至今无明显症状，CT也未发现有病理改变，Cai等[7]的研究提出，儿童患者恢复期粪便排毒时间延长，与此病例相互印证，提示应重视对无症状的特殊感染者出院后粪便或肛拭子的核酸监测，在明确其体内无病毒排出之前应及时隔离；一类为出院后核酸检测呈单靶标阳性，但患者本身并没有再次发病，此种情况无法通过现有数据得出准确结论，需要大样本量的关于检测试剂盒敏感度、特异度研究的支撑，以及测序的数据支持，但仍需提高警惕并在一定时间内对此类患者进行隔离。
值得一提的是，5例患者抗体（IgM及IgG总抗体）均为阳性，胶体金法与化学发光法在抗体阴阳性判断上一致，但抗体强弱趋势有一定出入，病例2的抗体胶体金法显示各个时间点均为强阳性，但化学发光法显示抗体较弱，病例3化学发光显示抗体相对较多，但胶体金法不是强阳性，虽然新型冠状病毒抗体检测方法目前没有明确的数据显示哪种方法更可靠，但据以往的经验及检验行业共识，认为化学发光法无论在敏感度及特异度均优于胶体金法[8]，因此二者结果有出入时，以化学发光法结果为依据较为可靠。病例1抗体量有随时间递增的趋势，提示处于康复期；病例2抗体量滴度低，且再次发病入院，提示其IgG未大量产生，处于疾病进展阶段；病例3抗体滴度高，结合临床特点，提示其处于康复期；病例4虽截至投稿日期（3月2日）未再次发病，但其抗体滴度低，需进行密切监测，防止病情反复；病例5抗体滴度较高，却再次发病入院，与其本身首次发病病情相对较重、病毒清除较慢有关。总结以上5个病例，提示抗体滴度与病情进展关系密切，在疾病诊疗中具有重要意义。5例患者在疾病期间淋巴细胞有一定程度降低，入院后第一次检查时CD4/CD8亦有所下降，提示其存在免疫功能紊乱，而CD4/CD8数值降低的幅度是否与抗体量呈相关性，则需要进一步大样本量的研究。按照一般病毒感染后抗体产生的特点，感染初期IgM大量产生，随后逐渐消失，而IgG产生较晚，但持续时间较长，临床通常将IgM抗体作为新发生感染的标志，而将IgG作为病情恢复的标志[9]。因此笔者认为，进一步对新冠肺炎患者分别进行IgM及IgG抗体的定量检测，并且总结出从感染到发病到治愈整个疾病过程中二者在体内的变化规律，作为核酸检测的有益补充，将会对临床准确把握患者病情阶段、判断是否具有传染性进而是否解除隔离具有重要意义[10]。
目前，关于COVID-19的病程进展特点仍存在许多未知，特殊病例的研究有助于发现和揭示更多关于病毒的特点，从而为疫情防治提供理论依据。在疫情后期，出院患者大量增加，对出院患者的隔离、追踪显得越来越重要，对于患者出院后的动态核酸及抗体IgM和IgG监测，在后期疫情防控中具有十分重要的意义。
COVID-19暴发给医学界带来了严峻挑战[11]，面对不断出现的新的病原体，需要持续监测，及时诊断并开展强有力的研究，才能够及时制定有效的应对措施[12]。
所有作者均声明不存在利益冲突
