CHARGE综合征是一类累及多器官的罕见先天性缺陷，其表现具有高度多样性。诊断主要依靠临床表现，多学科间协作可以优化治疗方案，提高患者的生活质量。该文就CHARGE综合征的临床特征与诊断、发病机制与遗传学研究和临床治疗及预后进行综述，对全面了解综合征有一定意义。
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CHARGE综合征，亦称Hall-Hittner综合征，是一类先天性多器官畸形综合征，最早由Hall[1]于1979年报道并描述，Pagon等[2]于1981年以该疾病主要临床表现的英文首字母缩写定义了CHARGE综合征，包括：眼畸形(Coloboma)、心脏畸形(Heart defects)、后鼻孔闭锁(Atresia of the choanal)、生长发育迟滞(Retarded growth and development)、生殖器发育不全(Genital abnormalities)、耳畸形及听力障碍(Ear anomalies and deafness)。该疾病新生儿发病率约为(1～1.17)/10 000[3]，但各中心对CHARGE综合征的发病率评估差异较大，这可能与目前普遍对其认识不足、诊断标准不一致有关。
CHARGE综合征的诊断主要依据临床症状，最早由Blake等提出，之后由Verloes修正。1998年Blake等[4]的诊断标准如下：主要标准包括①眼畸形；②生殖器发育不全；③后鼻孔闭锁；④耳畸形及听力障碍。次要标准包括①生殖器发育不全；②生长发育迟滞；③心脏畸形；④唇腭裂；⑤食管闭锁、气管食管瘘；⑥特异面容。具备上述4个主要症状，或3个主要症状＋3个次要症状即可诊断。2005年Verloes[5]的诊断标准如下：主要标准包括①眼畸形；②后鼻孔闭锁；③半规管发育不良。次要标准包括①颅神经及脑干病变；②下丘脑-垂体功能异常；③耳畸形及听力障碍；④纵膈器官发育不良；⑤智力低下。具备上述3个主要症状，或2个主要症状＋2个次要症状，即为典型CHARGE综合征；具备2个主要症状＋1个次要症状，为部分型；具备2个主要症状，或1个主要症状＋2个次要症状，为非典型。
可见于75%～90%的CHARGE综合征患者[6]。包括眼睑、视网膜、脉络膜、虹膜、黄斑及视盘病变，双侧多发；其中最为常见的是视网膜脉络膜病变，易导致视网膜脱落进而影响视力。早期发育异常可有小眼畸形、白内障、小角膜畸形，少数患者可有屈光不正、斜视、上睑下垂、眼球震颤。
后鼻孔闭锁发生率约为1/7 000例活产儿，女性患儿多于男性，约2/3的病例为单侧发病；在CHARGE综合征患者中发病率为50%～60%[7]。双侧后鼻孔闭锁患儿常表现为上气道阻塞，呼吸困难于喂食期间加重、哭闹时改善，严重时可窒息；单侧后鼻孔闭锁常缺乏典型症状，多在成年后发现。鼻内增强CT检查发现翼板水平的后鼻腔狭窄即可确诊。双侧后鼻孔闭锁胎儿常合并吞咽功能不全，因而妊娠期女性如果宫内羊水过多需考虑到该病的可能性。CHARGE综合征患者也可合并其他先天性呼吸道异常，如气管食管瘘、气管软化等。
超过85%的患者合并不同程度的中枢神经系统病变[8]。无嗅脑畸形、嗅球发育不良在CHARGE综合征患者中较为多见，其次为前脑无裂畸形。患者也可伴有Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ对颅神经异常，下丘脑-垂体功能异常，面部中线结构畸形，如面裂、腭裂。
耳部畸形为CHARGE综合征的一大重要临床特征，可见于90%以上的患者[8]，典型的外耳畸形表现为耳廓缺乏软骨连结与神经支配，呈现杯状耳、猿耳畸形等，附耳、小耳畸形也有报道。内、中耳畸形可表现为卵圆窗、听骨链、半规管及耳蜗等结构发育不良，合并内听道狭窄者同时可能伴有耳蜗神经发育不良[9]。高分辨颞骨CT为诊断中、内耳畸形的有效手段。约80%的CHARGE综合征患者合并不同程度的听力缺失，且大约半数患儿为双侧耳聋。
可见于75%～80%的患者[8]。畸形主要发生在主动脉弓和心室流出道，包括法洛氏四联症、主动脉离断、永存动脉干、室间隔缺损等。
下丘脑-垂体功能异常导致激素分泌不足造成发育迟缓、青春期延迟。先天性尿生殖系统畸形可表现为肾脏缺如或畸形，男性隐睾、阴囊裂、阴茎短小，女性阴唇发育不良、阴道闭锁等。
典型的面部特征包括前额宽而平、低鼻、眶距过宽、方形面等。
因患者外貌特征与日本歌舞伎演员装扮相似而得名，主要表现为骨骼发育不良、内脏发育畸形、生长发育迟滞、皮纹异常、智力低下，并具有下睑外翻、内眦赘皮、弓形眉、低鼻、耳廓畸形等一系列特异性面容特征。患者在临床表现上与CHARGE综合征多有重合，但Kabuki综合征患者表现出的指尖突出样隆起是CHARGE综合征患者所不具备的[10]。Milunsky等[11]学者的研究表明，Kabuki综合征的发生可能与第8号染色体区段重复dup8(p22p23)密切相关，具体发病机制有待进一步研究。
又称为卡尔曼综合征、性幼稚嗅觉丧失综合征。主要表现为先天性嗅觉损害及青春期后出现的促性腺激素释放激素缺乏导致的性腺功能低下，大多数患者在成年后因第二性征不明显或性功能障碍就诊。目前已被证实与KAL1及FGF8、FGFR1、PROK2/PROKR2、WDR11等基因密切相关[12]，具体发病机制尚不完全明确。
是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片段22q11.21-q11.23缺失引起的遗传综合征，特点为第3、4腮弓发育异常，临床主要表现为心脏畸形、面容异常、胸腺发育不良、腭裂及低钙血症[13]。DiGeorge综合征、腭心面综合征(VCFS综合征)、圆锥动脉干异常面容综合征(CARS综合征)等都属于22q11微缺失综合征范畴。
又称下颌颜面不全综合征。患者呼吸道狭窄、耳畸形及听力缺损、生长发育迟缓、腭裂等临床表现可与CHARGE综合征重合，但具有独特的面部特征，如下眼睑发育不良、颧骨发育不全[14]。其发病与TCOF1、POLR1C、POLR1D等基因突变相关。
CHARGE综合征的典型畸形主要发生于胚胎发育的第4～9周，为视网膜发育、口咽膜破裂、心管形成、耳蜗形成的关键时期。2004年Vissers等[15]首次报道了染色质解旋酶DNA结合蛋白7(chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7，CHD7)在CHARGE综合征发病中的重要作用，人们对其分子遗传学基础有了突破性的认识。
染色质解旋酶DNA结合蛋白(CHD)是一类ATP依赖性染色质重塑酶，在调节基因转录中扮演重要角色，目前已发现的人CHD蛋白家族共有9种。所有CHD基因均有1个N端甲基化蛋白结合位点和1个位于中部的与SNF2相似的结构域，能够调节染色质重塑。CHD7基因(MIM# 608892)位于第8号染色体(8q12)，含有38个内含子和外显子；其中参与组蛋白结合的SANT结构域及参与染色质重塑的BRK结构域，使得CHD6、CHD8、CHD9区别于其他CHD家族成员，而划分为CHD家族的第3个亚类。CHD7识别并结合核小体特定组蛋白后发挥其解旋酶作用，暴露出裸露的DNA以增加转录调控元件的可接近性，以此调控染色质重塑[16]。胎儿胚胎发育早期，CHD7基因于神经管、未分化的神经上皮和神经嵴起源的间质中等多处组织器官中高度表达，之后只在眼、耳及嗅觉系统等处表达，这也是CHARGE综合征常见的畸形部位。
为进一步探讨CHD7基因与CHARGE综合征表型间的关系，多名研究者先后建立了小鼠、斑马鱼等动物模型。杂合子CHD7基因突变小鼠[17]表现出后鼻孔闭锁、颅颌面畸形、心脏畸形等一系列典型的CHARGE综合征临床特点；以斑马鱼为模型的实验[18]证实了CHD7在神经嵴细胞分化迁移中起到关键作用，该实验进一步发现敲除了rRNA抑制基因fbx110/kdm2bb的斑马鱼模型可正常发育，而不表现出CHARGE综合征的一系列表型，提示这是一个可能的治疗方向。Okuno等[19]等的实验证实，CHARGE综合征患者来源的诱导多潜能神经嵴细胞表现出明显的迁移缺陷。诸多学者通过动物模型及体外研究探索CHD7基因突变与表型的发生机制，目前已知CHD7与PBAF复合物共同调控转录因子TWIST、SOX9和SLUG的表达，以调控神经嵴迁移和分化[20]。CHD7能够通过调节骨形态发生蛋白(BMP4)影响心脏发育；可正向调控Otx2基因影响耳发育、又可负向调控Otx2基因阻碍小脑发育；可以抑制p53基因导致细胞凋亡，造成颌面部骨发育不全等临床表现；能够直接作用于SOX2基因，影响胚胎干细胞分化。此外，CHD7也调节参与神经嵴迁移、导向及其与外胚层相互作用的蛋白，如SEMA3A、EPHA5、VEGFC等的表达[21]；还可能与TBX1、KMT2D等基因表达相关，但具体机制尚不明确。
CHD7基因突变率约为1/10 000新生儿，CHD7 database显示临床诊断为CHARGE综合征(包括典型与非典型)的患者CHD7突变率为91.8%，其中框移突变最为常见，其次为无义突变、碱基缺失，也可见剪接点突变、错义突变、基因缺失及重复等。目前对CHD7基因的检测包括全部编码外显子，但不能检出内含子及启动子上发生的基因重排或点突变，也不能检出一条等位基因上的全基因组或全外显子缺失杂合子，因此检测技术有待进一步完善以提高检出率。
CHARGE综合征的评估与治疗需要多学科协作展开：新生儿早期需注重呼吸及摄食功能维护、系统评估心脏等重要脏器畸形并行手术治疗；中期干预包括听觉及言语功能维护、颅颌面畸形的手术修复；随着患者年龄的增长，动态检测激素水平并适时进行内分泌治疗、心理评估则是必要的。
出生后呼吸困难及摄食障碍主要由双侧后鼻孔闭锁、气管食管瘘等先天性呼吸道及口咽部畸形造成。有窒息危险的新生儿须早期插管，插管困难者可行喉罩通气，必要时可行气管切开。手术切除闭锁隔、重建后鼻孔为根治性措施，手术路径有经腭、鼻腔、鼻内镜等。传统经鼻腔入路术式成熟、操作简单，但视野受限难以彻底切除闭锁隔，故复发率高；经腭入路视野开阔，但因需切除较多腭骨质，不适用于儿童；经鼻内镜手术视野清晰，创伤小，逐渐成为治疗趋势。呼吸道畸形导致摄食困难的新生儿可酌情放置胃管、空肠营养管，合并先天性气管食管瘘或食管闭锁的患儿宜早期手术矫正，避免窒息、误吸。
约1/3的先天性心脏病患儿在1岁以内处于危重状态，故强调早期发现、早期治疗。紫绀型先心病患儿应尽早行手术矫正心脏畸形，降低猝死风险；房/室间隔缺损等非紫绀型先心病严重影响患儿生长发育，须系统评估，适时干预。
听力障碍对语言功能影响极大，因此合并听力障碍的外、中耳畸形需要积极治疗。人工耳蜗植入术对重度、极重度感音神经性耳聋患者的听力重建大有裨益；但对于由于听神经病变、耳蜗破坏，特别是先天性内中耳畸形导致的极重度感音神经性耳聋者，听觉脑干电极植入更为适宜[22]。CHARGE综合征患者应经过系统评估后根据个体情况选择。大量研究表明，在语言功能开发前进行听力干预后期可取得较好的效果。外耳再造手术则通常在患儿6周岁以后进行，因该年龄段患儿能够提供足量的肋软骨用于雕刻耳廓支架，且对侧耳廓发育已接近成人，可以作为制作耳廓支架的模板。
语言学习受听力、语音器官完整性、神经肌肉强度和协调以及大脑感知等多种因素的影响，小儿3个月开始音素形成、5个月开始分辨和应用音素，因此早期解剖修复腭裂可获得较理想的语音效果；且能减少呼吸系统感染风险，减少中耳炎发生，有助于听力发展。目前，公认的唇腭裂修复时机为出生后3个月左右。患者眼部畸形表现多样，对于合并白内障、屈光不正等影响视力者应早期矫正，以免影响认知发展。
多数CHARGE综合征患者存在青春期推迟的问题，且成年后身高低于同龄人平均水平。除器官畸形导致的摄食及喂养困难外，部分案例报道患者合并生长激素缺乏。这可能与CHD7基因在下丘脑和垂体分化中的作用有关。Esposito等[23]曾报道1例长期用生长激素替代治疗的CHARGE综合征患者，该患者自3岁10个月龄开始补充生长激素，至17岁停药时身高达到同龄人平均水平，提示激素替代治疗或许可能对治疗生长迟缓有效。
患者临床表现各异，故预后差异较大。Searle等[24]曾报道1例合并先天性左侧后鼻孔闭锁、双侧视网膜缺损、性腺发育不良、内中耳畸形、动脉导管未闭并有典型面部特征的男性患者，该患者先后于7个月、2岁、10岁、15岁时行手术矫正后鼻孔闭锁、中耳畸形及听力缺损、动脉导管未闭、隐睾，但直到11岁才被确诊为CHARGE综合征。随后于11～18岁期间因生长迟滞行雄激素替代治疗，成年后身高达到平均值，骨密度仍在平均范围以下。需要强调的是，该患者虽在专门训练下于成年时具备语言交流能力，并能够进行简单的数字计算和基本的计算机操作技术，但有明显的自闭倾向及情绪控制等行为问题，社会功能严重受限。另一值得注意的是，患者度过童年期后的主要困扰与确立诊断时的主要症状不完全一致[25]，提示动态随访并及时调整治疗方案是必要的。
CHARGE综合征临床表现复杂多样，且与预后直接相关。我国目前只有3例报道[9,26]，进一步精确定位致病基因并完善对其筛查检测方法有望提高诊断率；对于CHARGE综合征的治疗需要多学科协作、个体化制定，并进行长期跟踪随访和逐步完善。
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