创面愈合是一个复杂的病理生理过程，由多种细胞、生长因子等共同参与完成。维生素可以从不同方面、多个阶段对创面愈合起到促进作用。该文对维生素A、B、C、D、E在促进创面愈合中的作用及其相关机制的研究进展进行了综述。
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随着人口老龄化，慢性、难治性创面的发生率迅速升高。这不仅给患者带来巨大痛苦，而且增加了家庭和社会的负担。因此寻找促进创面愈合的方法迫在眉睫，关于促进创面愈合的研究也越来越受人们的重视[1]。创面愈合由炎症期、纤维增生期和重塑期3个连续而重叠的阶段组成[2]。同时这也是一个需要各种细胞、生长因子等相关因素协同作用的高度整合过程。近年来，大量的研究表明维生素对创面愈合有促进作用，其中维生素A、B、C、D、E研究相对较多。笔者以"维生素""创面""创面愈合"等为中文关键词在中国知网、维普、万方等数据库进行检索，并以"vitamin""wound""wound healing"等作为英文关键词，在PubMed、Embase、Cochrane等数据库进行检索，重点筛选近10年及部分早期经典文献，按照维生素的类别，对其促进创面愈合的相关作用机制及最新研究进展进行总结。
维生素A(vitamin A)是一种脂溶性维生素，包括维生素A和前体维生素A原。前者包括视黄醇、视黄醛、视黄酸等，后者包括α-胡萝卜素、β-胡萝卜素等[3]。
早在2002年，Porto等[4]就揭示了维生素A能促进创面的表皮细胞产生表皮生长因子和转化生长因子，进而促进胶原蛋白的合成，增强创面和吻合口的张力，发挥促进创面愈合的作用。同时，全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)作为维生素A代谢的重要中间产物，在创面愈合中也发挥着重要的作用。实验表明ATRA能增强间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的功能，诱导创面血管生成和加快表皮细胞迁移，使创面上皮化和愈合速度显著加快[5]。在真皮内，ATRA还能通过增加Ⅰ型和Ⅲ型前胶原合成以及抑制金属蛋白酶转录活性，刺激成纤维细胞介导的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的产生[6]。Kitano等[7]用ATRA处理糖尿病小鼠的创面，发现ATRA和MSC协同作用后，创面愈合的速度明显加快。此外，维生素A还可改善由于创面造成的免疫功能抑制，改善铁的吸收和转运，并增强巨噬细胞的功能；维生素A活化后的巨噬细胞可以吞噬创面坏死组织，释放巨噬细胞生长因子、血管形成因子、纤维连结蛋白等，从而促进创面的愈合。
维生素A在特殊创面的愈合过程中也发挥了积极作用，例如维生素A棕榈酸酯可以修复角膜上皮缺损[8]。Kim等[9]发现大鼠的角膜被碱烧伤后，使用维生素A棕榈酸眼药水可以促进角膜愈合。Yuen和Stratford[10]也证实了维生素A可以促进离体全层猪回肠的创面愈合，加速黏膜上皮和绒毛结构的恢复，缩小肠道损伤的范围。随着维生素A在临床应用的普及，特别是维甲酸和异维A酸已作为创面愈合的有效促进剂，在一项随机双盲对照试验中也发现短期使用维甲酸可以加速糖尿病下肢溃疡创面的愈合[11]。当然，维生素A在创面愈合中的作用效果取决于创面类型、给药途径、药物持续作用时间等众多因素[12]，所以其促进创面愈合的机制研究还需进一步加强。
常见的B族维生素(vitamin B)共有8种，各自发挥着不同的生理作用，是维持人体正常机能与代谢活动所必需的水溶性维生素，由于人体无法自行合成，并且无法贮藏于体内，所以必须额外补充。
B族维生素有多种类型，与碳水化合物代谢有密切关系，对创面愈合也有重要的影响。首先，复合维生素B(含多种B族维生素)能影响细胞酶的作用，在维持正常生理功能所需的营养素中，复合维生素B是促进牙周创面愈合最重要的营养素[13]。据报道，高同型半胱氨酸血症与微血管衰竭有关[14]。在糖尿病患者中，升高的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)会影响内皮细胞功能，并降低内皮细胞的一氧化氮水平，从而影响血管功能。而Hcy可被甲基化形成甲硫氨酸，由甲硫氨酸合成酶和叶酸(维生素B9)及维生素B12催化[15]。由此，复合维生素B可以通过降低Hcy来改善创面微循环，从而加快创面愈合。并且，复合维生素B补充剂对增强糖尿病患者创面愈合比单一应用效果更好[16]。最新的研究还表明，组合使用B族维生素可以将创面的愈合速率提升25%～30%，常见的组合为维生素B9和维生素B12，维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B10，维生素B3、维生素B5和维生素B7[17]。
事实上，单一应用B族维生素对创面愈合也有促进作用。研究表明维生素B1可以促进创面肉芽生长[18]。维生素B5早期已被证明对胶原蛋白的合成有积极的影响，在创面愈合过程中能促进细胞增殖。口腔创面中，补充维生素B5可以在创面愈合的过程中产生更稳定的胶原蛋白结构[19]。维生素B7也被认为是胶原合成的关键元素，在牙周创面愈合过程中发挥重要作用。而维生素B6的作用主要体现在创面愈合中对抗氧化应激[20]。实验发现缺乏维生素B6饮食的大鼠，其血浆和组织脂质氧化增加[21]。此外，也有研究发现，维生素B2在烧伤创面的愈合中发挥着重要作用。维生素B2是一种可用于浅Ⅱ度、深Ⅱ度中、小面积烧伤创面的有效而安全的外用药，加快创面愈合的同时，还可以减少在小面积烧伤创面使用抗生素[22]。
维生素C (vitamin C)，也称为抗坏血酸。主要来源于新鲜的蔬菜水果，是人类的必需营养素。它参与了创面愈合的所有阶段，在受伤后将会大量消耗，体内维生素C的储备量是保证创面愈合的重要条件[23]。维生素C主要通过以下三方面促进创面愈合。
维生素C能直接刺激胶原蛋白的合成，一旦缺乏将导致产生异常的胶原纤维。在健康的大鼠模型中，每2 d补充一次高剂量的维生素C，可以促进早期血管生成和胶原蛋白合成，加快创面愈合；此外，在添加维生素C的实验组中，胶原蛋白的直径明显长于对照组，这将会在创面的整个修复过程中提高修复组织的强度[24]。维生素C还可影响胶原蛋白的结构，羟脯氨酸和羟赖氨酸是稳定胶原蛋白三重螺旋结构的关键，缺乏维生素C，脯氨酸和赖氨酸羟基化过程会受到影响，导致缺少氢键，影响胶原蛋白形成三重螺旋的正常分子结构[25]。
维生素C能增加动脉壁中的前列环素，防止小血管平滑肌痉挛。维生素C还可抑制透明质酸酶的活性，维持胶原基质的完整，保持血管内皮光滑、防止血管通透性增加，减少渗出，因此，可增加创面的血液供应，从而加快创面的修复速度。添加维生素C的实验组中还发现血管生成速度比对照组更快，起到加速创面愈合的作用[26]。维生素C还能抑制血小板凝聚，积极改善烧伤创面局部微循环[27]。在临床中，研究者发现维生素C在压疮的治疗中发挥重要作用，一项随机对照试验显示，维生素C可与精氨酸和锌一起有效地提高压疮愈合率[28]。
同时，维生素C是氧自由基清除剂，能有效对抗自由基对内皮细胞的损伤，保护微血管壁结构的完整性，减少继发性损伤，有利于创面上皮细胞增殖，从而加速创面愈合。维生素C还可直接减少中性粒细胞产生氧自由基，减轻缺血再灌注引起的线粒体功能障碍[29]。
维生素D(vitamin D)是一种脂溶性维生素，有多种形式，以维生素D3(胆骨化醇)最为重要。维生素D3吸收入血后，与α-球蛋白相结合进入肝脏，由25-羟化酶作用后转化为25-羟维生素D3，然后经血液运输至肾脏，在1α-羟化酶的作用下转化为其活性形式1，25-二羟维生素D3[1，25-dihydroxy-cholecalciferol，1，25-(OH)2D3]。
1，25-(OH)2D3是通过与其受体(vitamin D receptor，VDR)结合发挥作用，并调节各种靶细胞的转录。在VDR基因敲除小鼠合并低钙饮食的情况下，小鼠再植上皮的愈合速度也受到了影响[30]。在小鼠模型中，发现全身和局部形式使用维生素D3可加速创面闭合，促进上皮形成，并增加创面愈合强度[31]。进一步的研究探索发现维生素D3可以诱导角质细胞产生促有丝分裂生长因子和受体，如血小板生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptors，EGFR)和角质细胞生长因子受体(keratinocyte growth factor receptor，KGFR)，从而发挥其促进创面愈合的作用[32]。Heilborn等[33]研究了下肢创面和维生素D的关系，检测发现慢性下肢创面患者缺乏人类阳离子抗菌蛋白18(human cationic antimicrobial protein 18，hCAP18)，不能有效抵抗下肢的感染。维生素D则可与其激素受体VDR结合，提高hCAP18的产量，起到抗感染的作用，从而促进创面愈合[34,35]。维生素D还可抑制白细胞介素-1、6、8、12以及肿瘤坏死因子等单核细胞的炎性细胞因子表达，起到抑制炎性反应的作用[36]。在表皮成纤维细胞中，维生素D通过增加转化生长因子-β1(transforming growth factor-β 1，TGF-β1)表达，刺激成纤维细胞增殖、肌纤维细胞分化、胶原蛋白合成、细胞外基质重组，促进创面血管生成和上皮细胞再生[37]。Luderer等[38]观察到在VDR基因敲除小鼠中，TGF-β1在真皮中表达降低，说明维生素D是通过VDR发挥作用，诱导TGF-β1表达。同时维生素D以复杂的协同方式与钙相互作用，并调节参与角质细胞分化的基因转录，从而加快创面愈合[39]。因此，维生素D在增强创面愈合过程中发挥抗炎和促增殖等生物学效应已经得到证实，但尚需进一步在人体临床试验中证实对全身和局部应用维生素D补充剂的必要性和科学性。
维生素E(vitamin E)是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。维生素E包括生育酚和三烯生育酚2类共8种化合物，即α、β、γ、δ生育酚和α、β、γ、δ三烯生育酚[40]；α-生育酚是自然界中分布最广泛、含量最丰富、活性最高的维生素E形式[41]。
研究证实α、β、γ、δ这4种生育酚具有调节免疫细胞功能的能力，并且α-生育酚对成纤维细胞的活化有直接影响[42]。在一项临床前瞻性研究中表明：局部使用维生素E可以改善手术切口的美容效果[43]。在烧伤创面的治疗中，维生素E预处理成纤维细胞抵消了体外热损伤的破坏作用，并且通过正面影响PI3-K/Akt途径提高创面的抗氧化剂清除反应，加快创面愈合[44]。Sakai和Moriguchi[45]给大鼠补充维生素E，发现巨噬细胞的功能得到加强，创面的抗感染能力得到提高。在剂量方面，200 mg/d是最佳浓度，并在淋巴细胞吞噬和趋化性研究中得到进一步证实[46,47]。De la Fuente等[48]以豚鼠作为实验对象，发现维生素E增加了表皮细胞迁移作用，利于伤口愈合。
在糖尿病、压力性和静脉性等难愈性溃疡创面中存在持久的炎性反应，过度、异常的中性粒细胞浸润会阻碍创面的愈合[49]。在相关研究中，Pierpaoli等[50]和Provinciali等[51]发现维生素E联合达托霉素或联合达托霉素和替加环素两者都是治疗创面感染(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的最有效的方案。De Pascale等[52]证明维生素E通过调节核受体的活性影响角质细胞分化和相关蛋白表达。Musalmah等[53,54]、Park和Lim[55]使用维生素E处理糖尿病小鼠创面，可降低血糖，增加创面闭合率。
近期研究者发现，在烧伤皮肤移植前用维生素E预处理成纤维细胞可加速伤口愈合过程。维生素E预处理后的人成纤维细胞表现出显著的细胞活力，例如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等分泌增加；并且还显著上调了增殖细胞核抗原等细胞增殖相关基因水平[56]。虽然许多临床医生在使用维生素E来促进创面愈合，但仍需要更多的研究来验证其功效的科学性和有效性[57]。
创面愈合依靠各种细胞的增殖和迁移、胶原蛋白的合成、血管新生等共同完成[58]。各类维生素在创面愈合的各阶段都发挥着重要作用，不同种类的维生素促进创面愈合的作用机制也不一样。目前，我们对维生素及其对创面愈合的影响大部分处于细胞和动物模型研究水平。需要进一步在临床上进行对照试验。笔者认为，以下几点将是我们重点关注的方向：(1)促进糖尿病、烧伤等特殊创面愈合的具体机制还需进一步深入研究，如加快创面血管生成以及改善创面微环境等方向，以便更好地应用于临床。(2)未来的研究还需揭示维生素和其他促进创面愈合方式之间的协同关系。Tack等[59]发现特定的氨基酸(亮氨酸、甘氨酸和牛磺酸)及维生素(A、E和C)具有特定的促进肌肉、骨骼组织愈合的作用。氨基酸和维生素在动物模型中表现出肌腱和肌肉损伤愈合中的间接(抗氧化)和直接(合成速率改变)作用机制。(3)已有研究者尝试将维生素加载到纳米纤维材料上发挥其药理作用，而关于理想的给药途径、最佳剂量均有待于临床进一步验证。相信在大家的共同努力下，维生素促进创面愈合的临床应用将更加广泛和成熟，这对于解决临床创面难题具有很重要的意义。
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