探讨血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）2通过抑制P38促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）/激活蛋白（activator protein, AP）-1通路改善脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的肝细胞炎症反应的分子机制。
培养永生化大鼠BRL肝细胞，随机分为5组：对照组、LPS（10 μg/mL）组、LPS+重组（recombinant, r）ACE2 (LPS处理前30 min予5、10、20 ng/mL rACE2)组、LPS+ACE2抑制剂MLN-4760（LPS处理前30 min予10-7，10-6，10-5 mmol/L MLN-4760）组、LPS+ rACE2(LPS处理前30 min予20 ng/mL rACE2)+P38MAPK抑制剂SB203580（LPS处理前30 min予10-5 mmol/L SB203580）组。于LPS处理后6、12、24 h应用Western blot方法检测ACE2、P38MAPK、磷酸化（p）- P38MAPK、AP-1蛋白表达。实时定量PCR方法检测P38MAPK、AP-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA表达。
与对照组相比，LPS处理后ACE2、P38MAPK、AP-1蛋白表达呈时间依赖性激活，均于12 h达峰值（均P<0.05）。与LPS组相比，rACE2组AP-1、P38MAPK、p-P38MAPK、肿瘤坏死因子α表达明显下降（均P<0.05），20 ng/mL浓度的rACE2对AP-1（0.12±0.002 vs. 0.04±0.005, P<0.01）、P38MAPK（0.17±0.02 vs. 0.02±0.002，P<0.01）、p-P38MAPK（0.29±0.01 vs. 0.02±0.01，P<0.01）的抑制作用最强。MLN-4760组上述因子表达明显升高（均P<0.05），并呈剂量依赖性。SB203580去除了rACE2对AP-1、TNF-α表达的抑制作用。
rACE2通过下调P38MAPK/AP-1信号通路改善LPS诱导的肝细胞炎症。
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内毒素即细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），广泛存在于革兰阴性菌等微生物细胞壁中，内毒素血症时大量炎症介质激活导致肝脏损伤，与危重症患者预后密切相关[1,2]。内毒素血症时全身及肝脏局部肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system, RAS）高度活化[3,4]。近期发现，RAS除了包含血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme, ACE）-血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅱ-血管紧张素Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1）经典轴外，还存在新轴ACE2-Ang(1-7)-Mas受体，其与经典轴具有相反的生物学效应，如抗炎、扩张血管等[5]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α是LPS致肝损害最关键的促炎介质[6]。激活蛋白（activator protein, AP-1）是调节TNF-α产生的重要转录因子[7]。P38丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）负责将细胞外信号传递给细胞浆和细胞核。研究表明，LPS可激活肝脏P38MAPK使其磷酸化[8]，并激活AP-1[9]。Ang(1-7)通过Mas调节P38 MAPK [10]。因此推测ACE2通过抑制P38MAPK/AP-1通路减轻内毒素血症肝脏炎症反应的分子机制。
