糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常见并发症之一。近期发表的《糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见（2019年）》（简称2019年专家指导意见）结合国际指南将DPN定义为"在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和/或体征"，并根据受累神经的部位将DPN分型为：远端对称性多发性神经病（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）、糖尿病自主神经病（diabetic autonomic neuropathy，DAN）、糖尿病单神经病或多发单神经病（mononeuropathy or mononeuritis multiplex）、糖尿病神经根神经丛病（radiculopathy or polyradiculopathy）等类型^[1]。其中，DSPN和DAN最常见。

DPN诊断标准、糖尿病病程和研究人群的差异使不同研究中DPN在糖尿病群体中的患病率波动在较大的范围，文献报道为8%~70%^[2]。虽然神经电生理检查是确诊DPN最客观和最可靠的方法，但多数基层医院没有相关设备，所以症状和体征、借助简单工具的查体仍是诊断DPN的重要方法。

2019年专家指导意见系统介绍了DPN的症状，与既往2017年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病神经病变声明的相似之处在于两者均按照部位进行分型，并按照分型逐个描述了DPN各个类型的临床表现^[3]。但2019年专家指导意见具有更切合基层医生的优势：①在诊断方法中，对颅神经、运动神经、感觉神经、自主神经受累的临床表现做了简单明了的归纳，便于基层医生按照系统进行问诊；②在体格检查中，按照一般检查、感觉检查（痛觉、温度觉、触觉、运动觉、位置觉、振动觉、闭目难立征）、运动检查、腱反射检查、自主神经功能检查的顺序逐个介绍，系统、有序且便于记忆；值得一提的是，该指导意见重点突出了针刺痛觉、轻触觉、振动觉、腱反射、压力觉5项体征检查，熟练掌握操作这些检查方法即可在短时间内对DSPN进行筛查和临床诊断。

2019年专家指导意见明确了DPN的概念，即包括感觉、运动及自主神经功能病变。在描述DPN的分型时，根据神经病学定位诊断的特点，从结构和功能两个方面简化了分型方法：从结构的角度（定位）依次确定了从远到近分布特点的分型，即远端神经、单/多发单神经、神经根神经丛；从功能的角度增加了自主神经（又称植物神经）的分型。并按照分型逐一介绍各型临床特征，DSPN以肢体的痛觉、温度觉等感觉异常为主要表现；糖尿病单神经病或多发神经病以病变神经支配区域的异常为表现，比如颅神经异常时可出现面部感觉异常、动眼异常等；糖尿病神经根神经丛病，常见的异常部位位于腰骶神经根神经丛分布区域，表现为受累神经支配区的感觉异常和肌肉无力等；DAN临床表现则各异，包括心动过速、直立性低血压等心血管系统症状，也包括食管蠕动减慢、胃排空障碍、便秘与腹泻交替等消化系统症状，还包括排尿异常、性欲减退等泌尿和生殖系统症状以及汗腺分泌异常、体温调节异常等^[1]。

DPN是下肢溃疡、糖尿病足及截肢的重要危险因素和预测因素之一，国际糖尿病联盟（IDF）和ADA均推荐对DPN进行早期筛查和诊断^[3,4]。2019年专家指导意见提出DPN诊断标准包括3条：①确诊糖尿病史；②存在周围神经病的症状或体征，和/或电生理检查的证据；③除外其他引起神经病变的疾病。鉴于DSPN和DAN在DPN各型中最常见，多个国内外指南针对DSPN和DAN的筛查、诊断则分别作了阐述。

首先，DSPN的筛查和诊断方面，虽然神经电生理检查能够帮助确诊DSPN，并辅助判断神经损伤类型及严重程度，但该项检查对于技术及设备条件要求高，专业性强，不适合在基层医疗机构推广。而体征检查简便、易行，且既往研究显示体征检查和神经电生理检查结果具有显著一致性^[5]，所以体征检查适合在基层医疗机构广泛开展，因此，多个国内外主流指南对于DSPN的临床诊断仍围绕症状和体征（表1）。当然，各指南均指出诊断DSPN前提是有糖尿病史，并需要除外其他引起神经病变的疾病。

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表1

不同指南、共识中糖尿病远端对称性多发性神经病（DSPN）临床诊断标准

表1

不同指南、共识中糖尿病远端对称性多发性神经病（DSPN）临床诊断标准

指南名称	临床诊断标准a
美国糖尿病协会（ADA）糖尿病神经病变的立场声明（2017年）[3]	①糖尿病周围神经病的症状+≥ 1项体征检查异常（跟腱反射、振动觉、10 g单丝压力觉、本体感觉、温度觉、针刺觉）
	②≥2项体征检查异常（跟腱反射、振动觉、10 g单丝压力觉、本体感觉、温度觉、针刺觉）
国际糖尿病足工作组（IWGDF）2019年指南[6]	10 g单丝检测的压力觉与128 Hz音叉试验检测振动觉有1项异常时，进一步询问症状和病史
国际糖尿病联盟（IDF）指南2014[4]	有神经病变相关症状的病史，并有至少1项体征异常（10 g单丝压力觉异常伴或不伴温度觉异常、针刺痛觉、振动觉、踝反射）
中国糖尿病足防治指南（2019年）[7]	①有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项体征检查b中任1项异常
	②无临床症状者，5项体征检查b中任2项异常
中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[8]	①有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项体征检查b中任1项异常
	②无临床症状者，5项体征检查b中任2项异常
糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见（2019年）[1]	5项体征检查b中≥2项异常

注：^a前提是有糖尿病史，且除外其他引起神经病变的疾病；^b踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉

在症状和体征检查中，反映有髓鞘的大神经纤维功能障碍的症状包括肢体麻木、肢体运动障碍、平衡障碍等，体征检查方法包括踝反射、音叉振动觉、10 g单丝压力觉、本体感觉检查等。反映有髓鞘的小神经纤维功能障碍的症状包括烧灼感、电击感、针刺感等，体征检查方法包括温度觉、针刺觉检查等（表2）^[3]。既往研究显示，振动觉的灵敏度和特异度分别为23.17%~77.78%和60.87%~96.12%，踝反射分别为34.12%和69.42%，针刺觉分别为31.48%~75.61%和65.05%~84.78%，温度觉分别为32.93%~35.19%和89.13%~93.02%^[9,10]；而一项Meta分析显示，10 g单丝压力觉诊断DSPN的灵敏度为57%~93%，特异度为75%~100%^[11]。必须看到，各项体征检查仍有一定的主观性，不同研究者执行检查的灵敏度和特异度有一定波动，结合两种体征检查结果能够增加可靠性。2017年ADA糖尿病神经病变的立场声明、2014年国际糖尿病联盟（IDF）指南、2019年中国糖尿病足防治指南、2017年中国2型糖尿病防治指南以及2019年专家指导意见均推荐：至少两种体征检查异常或症状加至少一条体征检查异常来诊断DSPN^[1,3,4,7,8]。

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表2

糖尿病相关的有髓鞘神经纤维功能障碍的症状和体征^[3]

表2

糖尿病相关的有髓鞘神经纤维功能障碍的症状和体征^[3]

类别	功能	症状	体征检查
大神经纤维	压力、运动、平衡	肢体麻木、肢体运动障碍、平衡障碍	踝反射、音叉振动觉、10 g单丝压力觉、本体感觉检查
小神经纤维	痛觉、保护性感觉	烧灼感、电击感、针刺感	温度觉检查、针刺觉检查、棉絮触觉

其次，DAN的筛查和诊断首先要询问症状，包括心血管系统、消化系统、泌尿和生殖系统、汗腺分泌等方面的症状。自主神经功能检查包括皮肤有无异常出汗、皮肤是否干燥、有无多毛或脱发、深呼吸时心率变化、卧立位血压测量等（表3）。DAN的症状和体征特异性较低，需与其他可引起相关系统症状和体征的疾病相鉴别。

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表3

糖尿病自主神经病（DAN）的症状和体征

表3

糖尿病自主神经病（DAN）的症状和体征

器官系统	症状	体征
心血管系统	头昏、晕厥、心动过速、心绞痛	测卧立位血压出现直立性低血压
消化系统	食管蠕动减慢、胃张力降低、胃排空时间延长、呃逆、恶心、呕吐、腹泻、便秘	肠鸣音活跃或减弱
泌尿生殖系统	尿失禁、排尿困难、尿潴留、性欲减退、月经紊乱	膀胱叩诊显示尿潴留
皮肤、汗腺	非对称性出汗	皮肤干燥、脱发、指甲变形或失去光泽

由于DAN的症状和体征缺乏特异性，且症状检查阳性率偏低，临床上在门诊筛查DPN时仍主要重视与DSPN关系更密切的5项体征检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉），结合相关症状，快速判断是否可能存在DPN。

DPN相关的各项指南及既往研究中普遍重视踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉5项体征检查法。因为DPN中常见类型DSPN涉及的远端周围神经是混合神经，可同时出现周围神经性的感觉和运动功能障碍的临床表现，最易被患者主诉，所以与DSPN相关性较大的5项体征检查在临床尤其受到重视，2019年专家指导意见详细介绍了5项体征检查的操作方法，同时推荐了触觉检查（用棉签的棉絮轻触皮肤，询问是否有痒感）。既往研究一般以神经电生理检查做为"金标准"，通过将各体征检查方法与神经传导速度检查结果的对比，评价其真实性和可靠性。韩亚娟等^[10]研究发现10 g单丝压力觉的真实性和可靠性高于其余的检查方法，联合两种检查方法可进一步提高真实性和可靠性，10 g单丝压力觉联合温度觉检查的约登指数（评价筛查方法准确性指标）、κ值（评价一致性检验指标）分别达54.70%、0.555。但也有研究发现10 g单丝压力觉检查结果与128 Hz音叉振动觉检查结果差异无统计学意义，两者对DPN的检出率均高于踝反射^[12]。10 g单丝压力觉检查和128 Hz音叉振动觉检查在各指南中均被推荐，部分指南认为二者中有任一项异常便可提示DSPN^[4,6]。

值得一提的是，关于10 g单丝检查的部位，有提出每只足检查大拇趾趾腹、第1和5趾骨头的掌面3个部位^[13]及大拇趾趾腹、第1、3、5趾骨头的掌面4个部位^[14]，2019年专家指导意见提出检查每只足的5个部位：大拇趾、第4趾的趾腹，第1、3、5趾骨头的掌面^[1]；既往还有研究提出在每只足的10个部位检查：第1、3、5趾的趾腹和跖骨头的掌面、足底中间、足底侧面、足跟、足背中间。曾有研究对比3个部位、4个部位和10个部分检查的结果，结果差异无统计学意义，所以各指南提出的检查部位均可用于临床^[15]。

2019年专家指导意见提出双向转诊，并将诊治流程整理成流程图。首先是初步诊断，基层医生接诊糖尿病患者判断患者有无远端周围神经症状（麻木、疼痛、感觉障碍等）或自主神经症状（排汗异常、胃肠道症状、尿潴留、性功能障碍等），没有上述症状的每年筛查一次；若有远端周围神经症状，进一步检查5项体征（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉），有异常则判断为周围神经功能障碍；若有自主神经症状，进一步行立卧位血压、心率变异度、尿动力学测定等，若有异常也可判断为周围神经功能障碍。第二步是鉴别诊断，询问有无感冒、腹泻等前驱症状，有无偏食、长期大量饮酒、药物/毒物接触史等，鉴别是否可能存在其他引起周围神经功能障碍的疾病，如果存在上述需要进一步鉴别的病史，则转上级医院；如果无上述病史，基层医生可考虑诊断DPN，可开始治疗、管理，但如果治疗和管理无效，则需转上级医院。上级医院进一步行电生理检查、免疫学检查等协助诊断，确诊DPN后给予治疗和管理方案，之后可转基层医疗机构长期治疗、管理和随访。该流程图简明扼要，方便了基层医生学习和应用，明确了双向转诊的流程，有利于分级诊疗的实施。

该流程图将神经电生理检查作为鉴别诊断的重要依据之一，神经电生理检查包括神经传导测定、针极肌电图检查、F波和H波反射、皮肤交感反应测定和定量感觉测定。其中，神经传导测定主要反映有髓鞘的大神经纤维的功能，而定量感觉测定可反映有髓鞘的小神经纤维和无髓鞘的C类神经纤维的功能，二者联合应用则检查更全面^[16]。

2019年专家指导意见中DPN治疗包括基础治疗、针对病因机制治疗及症状治疗。首先，基础治疗包括控制血糖、调节脂代谢、降压等，糖化血红蛋白水平建议控制在<7%。第二，针对发病机制的治疗，包括神经修复（甲钴胺、B族维生素）、抗氧化应激（α-硫辛酸）、改善微循环（前列腺素E1、胰激肽酶）、改善代谢紊乱（醛糖还原酶抑制剂依帕司他等）。其中，α-硫辛酸可抑制脂质过氧化、保护血管内皮功能、增加神经营养血管的血流量及改善神经传导速度，从而改善DPN患者的神经症状^[17]；前列腺素E1、胰激肽酶以及依帕司他亦均可显著增加DPN患者的神经传导速度，并改善神经症状^[18,19]。由于这些药物针对不同的发病机制，两药或多药联合的效果显著高于单药治疗，所以针对单药治疗效果欠佳者可考虑两药或多药联合治疗。第三，是针对症状的治疗，包括对神经痛、胃肠道排空功能减退、腹泻、便秘、直立性低血压、尿潴留以及性功能障碍等的治疗。其中神经痛明显影响DNP患者的生命质量，对DNP患者的困扰尤其受到重视，治疗神经痛的药物有多种，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药物、三环类抗抑郁药物等，均不良反应较多，需要注意禁忌证。2018年中国《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》建议对DPN神经痛需要个体化用药、联合治疗、充足的疗程^[20]。

2019年专家指导意见在DPN治疗方面详细且条理清晰，文中专门将主要治疗药物的名称、用法、剂量、不良反应、注意事项等做了列表，更加方便了基层医师学习和应用药物。ADA《糖尿病神经病变的立场声明（2017年）》和《糖尿病医学诊疗标准（2019年）》虽然强调了血糖控制、对症治疗^[3,21]，但均缺乏针对发病机制治疗的详细描述，而我国2019年专家指导意见弥补了这一缺陷。

虽然目前针对DPN有针对发病机制等的多种药物治疗，然而只有控制血糖是有效预防和延缓DPN的方法，目前针对发病机制的药物尚不能逆转已发生的DPN，所以预防和早期筛查DPN非常重要，预防DPN从预防糖尿病、糖尿病的血糖严格控制做起，早期筛查DPN可结合症状和体征检查方法。对于DPN确诊困难或需要排除其他疾病的患者、治疗效果欠佳及并发症较多而基层医疗机构难以处理的患者，则建议转诊至上级医院进一步诊治。DPN患病率高，且是一个长期的过程，需要各级医疗机构的医生一起配合诊治，并做好教育、药物和生活方式干预等方面的管理。