天疱疮（pemphigus）是一种获得性自身免疫性大疱类疾病，以皮肤和/或黏膜上广泛分布的大疱和糜烂为特征，是一种慢性、复发性、潜在致死性疾病。天疱疮的治疗目标主要是控制病情进展，争取长期缓解，直至痊愈；同时尽可能降低糖皮质激素（简称激素）累积剂量，减少治疗不良反应，提高患者生命质量。免疫抑制剂与激素联合治疗天疱疮不仅可降低激素累积剂量，减少激素不良反应，而且对于控制天疱疮病情缓解、降低天疱疮复发也具有不可忽视的作用。但临床实际工作中，尚有较多天疱疮患者长期以激素治疗为主，没有早期及时联用免疫抑制剂，导致疾病反复发作，出现较多的激素不良反应。更有部分患者因为没有得到严格规范的随访，同时慢性病管理理念在临床没有得到足够重视，导致病情反复发作，多次入院治疗，甚至导致死亡。因此本文针对天疱疮目前亟须重视的问题进行阐述，以期对天疱疮的临床治疗有所裨益。

多项研究发现，根据随访时间的不同，天疱疮呈现不同的死亡率；且随着随访时间延长和患者年龄增大，死亡率相应增加。有学者分析以色列155例天疱疮患者，发现其总死亡率约为10%^［1］。Lamia等对法国66例天疱疮患者进行随访观察，发现诊断明确后第1 年、第2年和第5年天疱疮患者的死亡率分别为8%、12%、23%^［2］。Lee等^［3］统计韩国2006—2015年天疱疮患者死亡率时发现患者年龄越大，天疱疮死亡率越高，尤其是80岁以上患者死亡率可达25%。

对不同国家和地区的天疱疮患者死亡原因进行分析，发现死亡患者中只有约20.4%是死于天疱疮疾病本身，更多的是由于相关并发症导致了患者死亡^［4］。天疱疮患者死亡的主要原因除疾病本身外，还包括感染性疾病（18.4%）、恶性肿瘤（19.3%）和心血管疾病（12.5%）等^［4］。天疱疮患者在诊断第1年内很少死于疾病本身，病死率仅为4.1%，因为激素的应用可使大部分患者病情得到缓解；然而随着激素的长期应用，相应的不良反应及并发症逐渐显现，导致患者病死率增加，其中感染（肺炎、败血症）、心血管疾病等导致天疱疮患者的死亡明显高于预期^［5］。

目前临床工作中，特别是门诊天疱疮患者，患者不规律减量激素、自行停用激素已经成为天疱疮患者治愈时间延长、复发的主要影响因素。毛静等^［6］对73例寻常型天疱疮研究时发现依从性好的患者（自行停药<2次）相比于依从性差的患者（自行停药≥2次）临床治愈用时明显缩短。统计我院2015—2018年天疱疮住院患者，发现复发的患者中80%有明确激素停药或自行快速减药史。激素联合免疫制剂可以减少激素总量，利于激素减量，减少激素相关不良反应，提高患者依从性。如何联用免疫抑制剂更有效地控制天疱疮病情，是临床经常需要面对和思考的问题。

轻度天疱疮患者可单纯应用激素治疗，病情严重者需早期加用免疫抑制剂治疗。中重度天疱疮患者单纯激素治疗往往剂量较大，疗程较长，并发症多。因此天疱疮治疗的专家建议强调，中重度天疱疮患者应重视联用免疫抑制剂；特别是对合并糖尿病、高血压、骨质疏松症等疾病的天疱疮患者，更需早期联用免疫抑制剂进行治疗^［7］。天疱疮患者加用免疫抑制剂治疗越早疗效越好，尤其是发病半年内加用免疫抑制剂的患者预后较好^［8］。

早期应用免疫抑制剂不仅可以增强疗效改善预后，还可以作为激素的“助减剂”^［9］。既往研究表明，与单纯使用激素相比，免疫抑制剂早期联用可以显著减少天疱疮复发，延长复发间隔时间，霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）和环磷酰胺（CTX）具有显著效果；同时MMF可以显著缩短疾病控制时间，AZA和CTX还具有减少激素使用总量的效应，可以诱导大多数患者病情长期缓解，甚至部分患者痊愈^{［10, 11, 12, 13］}。另有研究表明，激素联合甲氨蝶呤（MTX）治疗可以显著改善天疱疮病情严重程度，同时能够减少激素用量^［14］。激素联合环孢素A（CsA）治疗可以减少天疱疮临床平均缓解时间，缩短住院日数^{［15, 16］}。

总之，免疫抑制剂与激素联合治疗效果优于单一治疗。由于每种药物的作用机制差异，靶向信号传导途径的位点不同，因此，不同免疫抑制剂与激素联用可以发挥更好的临床疗效。但如何联用免疫抑制剂以达到最佳疗效，同时尽量减少不良反应，也需要特别重视和思考。

1.免疫抑制剂的选择：临床治疗天疱疮常用的免疫抑制剂包括AZA、MMF、CTX、MTX、CsA等。AZA可拮抗嘌呤代谢从而抑制DNA合成，影响细胞分化而发挥细胞毒性免疫抑制作用；不良反应主要包括胃肠道症状、骨髓抑制、肝毒性、高血压、胰腺炎等。巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性低或活性缺陷患者更易出现骨髓抑制。MMF可阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，选择性抑制T/B淋巴细胞；不良反应主要有胃肠道症状、白细胞减少、感染等。AZA和MMF在天疱疮治疗方面最终疗效相当，但MMF达到完全缓解时间更短，且MMF肝肾毒性极低，亦无高血压、高血脂、糖尿病、胰腺炎等不良反应^［17］。

CTX对B/T淋巴细胞都有抑制作用，以B细胞抑制作用最显著；不良反应包括胃肠道症状、出血性膀胱炎、骨髓抑制，还可引起闭经、精子缺乏等。MTX可与二氢叶酸还原酶结合而阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，从而影响DNA和RNA合成，发挥免疫抑制作用；不良反应主要有骨髓抑制、肝毒性、肺毒性等，应定期检测血常规及肝肾功能。CTX与MTX均可用于天疱疮的治疗，由于CTX抑制体液免疫作用更强，疗效持久，因而在天疱疮中应用更为广泛，尤其是临床住院患者，在无禁忌证的情况下常为首选免疫抑制剂^{［13, 14］}。

CsA的作用机制是选择性抑制活性淋巴细胞，抑制钙调磷酸酶活性，抑制细胞因子如白介素2释放，降低效应T细胞功能，因此CsA无骨髓抑制作用。CsA的不良反应主要为肾毒性和高血压，肾损害出现于10%~40%的患者，高血压见于33%的患者，尤其见于长期或大剂量使用者，减量或停药后大多可恢复，因此使用该药应监测肾功能及血压变化。此外CsA还可引起胃肠道症状、多毛症及齿龈增生等。由于CsA发挥作用迅速，可以及时有效控制病情，所以在天疱疮的临床治疗中也是经常选择的药物^{［15, 16］}。

2.天疱疮的个体化治疗：在检测TPMT酶活性的前提下，中、重度天疱疮患者目前治疗指南建议优先选用AZA；但我国目前能够检测TPMT酶活性的单位极少，限制了AZA在临床的应用^［18］。对于危重患者或合并感染患者可联合CTX治疗，在使用CTX时，需要注意其累积剂量，关注其远期毒性及性腺毒性。对于肝功能异常的患者，可及早联用CsA、MMF；对于肝肾功能均异常的患者，联用MMF疗效值得肯定；对于妊娠妇女患者，在严格按照用药指导的情况下，孕期可选用CsA或AZA治疗；而MMF有致畸性，在计划怀孕前6周需停药，MTX与CTX在计划怀孕前3个月需停药。

对于顽固的天疱疮患者，多种免疫抑制剂联合用药可以增加疗效，如CTX与CsA，MTX与CsA联用等。MTX从上游抑制嘌呤嘧啶代谢从而抑制淋巴细胞增殖，CTX亦从上游抑制B/T淋巴细胞，尤其是B细胞增殖；CsA从下游抑制效应T细胞的钙调神经磷酸酶，下调炎症细胞因子产生。因此上下游免疫抑制剂联用，通过不同机制发挥协同作用，可以取得更好疗效^［19］。对于激素和免疫抑制剂的减量问题，应根据病情好转情况先逐渐减量激素，当激素减至0.2 mg·kg^-1·d^-1或10 mg/d再减量免疫抑制剂^［7］。MTX 与CTX为细胞毒性免疫抑制剂，停药后药效维持时间较长，病情不易反跳；而CsA、MMF、AZA为非细胞毒性免疫抑制剂，停药后药效维持时间较短，病情容易发生反复，因此与其他免疫抑制剂联用时需要先逐渐缓慢减停^{［18， 20］}。对于一些病情危重患者，免疫抑制剂起效较慢，其他治疗方式也可酌情选用，如静脉用丙种免疫球蛋白能迅速抑制免疫损伤，加速皮损恢复，缩短病程^［21］。

慢性病管理近年来在临床工作中越来越受到重视。慢病管理可控制和缓解病情进展，减少严重并发症和致残率，提高患者生命质量，保留或恢复社会功能。慢病管理要求拟定适合患者的个体化治疗方案，坚持进行持续性治疗特别是院后治疗，形成医护患一体化延伸型医疗模式。每次慢病管理内容应在档案中做详细记录，帮助和指导患者主动管理自己的健康，提升自我管理健康的能力和信心^{［22, 23］}。

天疱疮患者的慢性病管理相关内容目前尚比较欠缺^［7］。天疱疮患者在应用激素治疗时，应及早联用免疫抑制剂；对不同类型天疱疮患者应选择合适的免疫抑制剂进行个体化治疗，帮助患者尽快控制病情减少疾病复发。激素和免疫抑制剂如何长期联合治疗是慢病管理中的最大难点，需要医患双方长期坚持配合；分级管理于不同严重程度的天疱疮患者，合并其他疾病或者产生并发症的患者具有更好辅助作用。医院需建立天疱疮患者个人信息档案，同时详细记录每次就医记录、随访信息、依从性记录、干预指导记录，形成良好有效的医患互动，提高患者依从性。加强天疱疮患者的慢病管理，可有效提升天疱疮患者对疾病治愈的信心。

天疱疮患者需要长期服用激素治疗，规范用药对于防止病情反复极为重要，同时免疫抑制剂的应用能减少激素累积用量，更好地缓解天疱疮病情。大部分天疱疮患者在皮肤科治疗出院后，会在当地医院全科医师指导下继续用药治疗，因此需要全科医师与皮肤科医师共同合作，敦促患者遵循医嘱规律减量及维持用药，对于天疱疮患者的健康管理具有重要意义。