类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)，简称CLIPPERS综合征，是一种比较罕见的以淋巴细胞浸润为主、类固醇激素治疗有效的中枢神经系统慢性炎性疾病^[1]。该病于2010年首次被报道，目前国内外报道约60余例，其MRI表现具有一定特点，主要累及脑桥、中脑及小脑血管周围，明显不均匀斑点、小片状强化。云南省第一人民医院神经内科于2017年8月16日收治1例CLIPPERS综合征患者，现报道其临床、影像表现及治疗情况，并期提高临床工作者对该病的认识。

男，38岁，以主诉头晕1月余，伴耳鸣、饮水呛咳来院就诊。患者1个月余前无明显诱因出现头晕、头沉重感，伴耳鸣、饮水呛咳、吞咽困难，饮水时从左侧口角流出，无视物旋转、恶心、呕吐，无听力下降，无意识不清，无心理障碍症状，无肢体麻木无力，无大小便障碍，发病前无上呼吸道感染、腹泻及疫苗接种史，曾在当地医院住院治疗，考虑为"高血压病"，具体治疗不详，症状缓解不明显。既往史：8年前曾患"脑炎"，经住院治疗后痊愈、无后遗症状；有"高血压"病史8年，血压最高不详，未服药治疗；否认"糖尿病、冠心病"等慢性病史；否认"肝炎，结核，伤寒"等传染病史；否认"外伤、手术、输血"史；有"青霉素"药物过敏史；预防接种史不详。体检：体温36.1 ℃，心率85次/min，呼吸20次/min，血压123/103 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般情况可，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未及，双肾区无扣痛，双下肢不肿。专科检查：神清，语利，对答切题，高级智能活动正常，眼球活动自如、充分，左右凝视时可见水平震颤，双瞳等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，左侧鼻唇沟浅，悬雍垂居中，双侧软腭上提有力，咽反射正常，双侧咽反射存在，伸舌居中，四肢肌张力正常，四肢肌力5级；指鼻试验、跟膝胫试验稳准；Romberg's征(+)，走直线试验不能，深浅感觉检查正常，四肢腱反射存在(++)，双侧Babinski's病理征(-)，颈软，克氏征(-)。实验室及辅助检查：入院后行血常规、粪便常规、凝血常规、术前四项、肿瘤标记物、抗心磷脂抗体、糖化血红蛋白、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、自免肝抗体等多种血液、脑脊液等生化检查均未见异常；结核杆菌(TB)-DNA定性测定(脑脊液)阴性。甲状腺功能中三碘甲状腺原氨酸稍下降(1.14 nmol/L)，血中铁蛋白升高(458.75 ng/mL)，维生素B12升高(>1476 pmol/L)，甘油三脂升高(2.52 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.73 mmol/L、碳酸氢根下降(21 mmol/L)。尿蛋白为(+)0.5 g/L、尿胆原为(++)70 μmol/L、上皮细胞为79.50个/μL。腰穿脑脊液压力为160 mmH₂O，压颈压腹试验畅通，脑脊液清亮，生化检查呈现混合细胞反应，未检出隐球菌，细胞总数56个/mm³，其中小淋巴细胞50%，单核细胞30%，嗜中性粒细胞20%。脑脊液蛋白定量升高(506 mg/L)，脑脊液免疫球蛋白G升高(41.60 mg/L)、脑脊液免疫球蛋白A升高(5.24 mg/L)。胸片示双肺、心、膈未见异常。头颈部CT未见异常。头颈CT血管造影(CTA)见主动脉弓少许钙化斑块形成，双侧大脑后动脉P1段局限性轻度狭窄，双侧后交通动脉开放，双侧大脑前动脉、双侧大脑中动脉、双侧椎动脉、基底动脉、双侧颈总动脉、双侧颈内动脉正常。心电图为窦性心律，T波改变。颈部血管超声、脑电图、经颅多普勒(TCD)检查未见异常。MRI检查(2017年8月18日)表现为：脑干(脑桥为主)、第四脑室周围脑组织、双侧桥小脑臂、小脑半球对称性出现多发斑点、斑片状稍长T1、长T2信号为主病灶，部分病灶边界模糊，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)像上为稍高信号，弥散加权成像(DWI)上扩散受限不明显，为等信号，表观弥散系数(ADC)值略升高，三维容积增强扫描病灶在典型的部位(脑干、第四脑室周围脑组织、双侧桥小脑臂、小脑半球)呈典型的"胡椒粉"样斑点状及不规则线条状强化(图1)。入院后给予激素冲击治疗(甲泼尼龙早期500 mg静脉点滴、1次/d，6 d后减量至250 mg静脉点滴、1次/d，12 d后减量至120 mg静脉点滴、1次/d，18 d后改为口服剂量40 mg、1次/d，加用倍他司汀12 mg，口服3次/d，前列地尔10 μg、口服4次/d，改善微循环、调节情绪等对症治疗。18 d后(2017年9月4日)复查MRI显示原脑桥、第四脑室周围脑组织、双侧桥小脑臂、双侧小脑半球的多发斑点、斑片状稍高信号影，在平扫序列上仍有显示，但范围有缩小，原上述区域强化的病灶现已无明确异常强化(图2)。20余天后患者病情平稳，症状好转后出院。出院后随访近1年半，未见复发及加重情况。

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图1

患者治疗前MRI检查图片

图2

患者治疗后MRI检查图片

Fig.1

MR imaging of the patient before treatment

Fig.2

MR imaging of the patient after treatment

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1A：T2WI，1B：T1WI，1C：T2-FLAIR，1D：三维容积增强；2A：T2WI，2B：T1WI，2C：T2-FLAIR，2D：三维容积增强

图1

患者治疗前MRI检查图片

图2

患者治疗后MRI检查图片

Fig.1

MR imaging of the patient before treatment

Fig.2

MR imaging of the patient after treatment

CLIPPERS综合征是一种以脑桥、中脑及小脑血管周围淋巴细胞浸润为主的中枢神经系统慢性炎症性疾病；它对类固醇激素治疗敏感。其发病年龄分布较广，16~86岁均发病，以30~60岁多见。一般亚急性或渐进性起病，出现步态性共济失调、复视、感觉障碍和构音障碍等症状，被认为是其特征性临床表现；其他非特异性的症状包括眩晕、恶心、耳鸣、听力下降、认知功能障碍、味觉障碍、假性球麻痹、动作性震颤、眼球震颤、痉挛性轻瘫、吞咽困难、额叶释放征等^[1,2]。

目前临床诊断CLIPPERS综合征需符合以下条件：(1)亚急性或者渐进性地出现小脑及脑干受损症状(如构音障碍、共济失调、复视、面部异常感觉等)；(2)MRI上显示病灶出现在特定部位(脑干、小脑及第四脑室周围等)的斑片状、放射状异常信号影，增强出现特征性表现—"胡椒粉样"(弥漫斑点状、不规则线样)强化灶；部分文献报道脊髓、基底节等区域可受累及；(3)对类固醇激素治疗十分敏感；(4)脑病理组织活检示血管周围有明显的T淋巴细胞炎症浸润；(5)临床上能够排除其他已知的病变^[1,3,4,5]。由于脑组织活检是有创检查，所以临床一般以无创的多种检查来综合诊断；仅在无法与其他疾病鉴别时才考虑行脑组织活检。本例患者8年前曾患过一次"脑炎"，具体情况不详，后经过治疗后痊愈、无后遗症状，可能与本次发病无明显相关。现从发病年龄(31岁)，临床症状(无明显诱因出现头晕、头沉重感，伴耳鸣、饮水呛咳、吞咽困难)、实验室检查结果、MRI表现(脑桥、中脑及小脑周围斑点、斑片状异常信号影，增强后呈"胡椒粉"样、不规则线样强化灶)、治疗过程(给予予激素冲击治疗，改善微循环、调节情绪等对症治疗效果明显)及脑组织活检穿刺结果等方面综合来看；比较符合典型CLIPPERS综合征的诊断。

CLIPPERS综合征的鉴别诊断：临床与之可能有相同症状的疾病较多，但是结合MRI及生化实验室检查，多数疾病即可获得鉴别。具体如与以下疾病：(1)中枢神经系统脱髓鞘疾病(如多发性硬化、视神经脊髓炎及同心圆性硬化等)，此类病变一般无仅局限于脑桥、中脑及小脑周围的异常斑点、斑片状病灶，可以根据MRI特点及生化实验室检查结果进行鉴别。(2)以脑干损害为主的中枢神经系统变性疾病(如橄榄脑桥小脑萎缩等)，MRI显示脑干区域组织萎缩改变，根据MRI特点即可鉴别。(3)脑干脑炎、脑干肿瘤等病变，脑炎脑脊液生化实验室有相应的免疫球蛋白等阳性指标，脑干肿瘤MRI检查时可以显示脑干肿胀，成形的肿块影。(4)Miller-Fisher综合征，即Bickerstaff脑干脑炎，是特殊类型的格林-巴利综合征，临床发病类似脑干脑炎，生化实验室可发现呈蛋白-细胞分离、神经节苷脂(GQ1b)抗体等阳性指标，通过患者的临床症状、脑脊液及神经电生理检查即可鉴别；而磁共振上可无阳性发现。(5)系统性免疫疾病，如白塞氏病、干燥综合征等，为全身性病变，患者一般合并有其他部位的病变，脑脊液中有相应的阳性发现，再结合磁共振影像表现多数可以鉴别。(6)神经莱姆病、Whipple病，神经莱姆病是一种主要由蜱传播的虫媒传播疾病，Whipple病则是由T whippleii菌感染引起的感染性疾病，二者均可引起全身多系统性病变，临床症状与CLIPPERS综合征相似，前者脑脊液生化实验室有相应的免疫球蛋白及抗体等阳性指标，且磁共振检查其脑干区域常常为阴性，据此可以鉴别^[6,7,8]。本例患者发病前无发热，临床上无反复发作、缓解的病程，再结合影像上特定的发病部位，"胡椒粉样"斑点状强灶表现，中枢神经系统感染性疾病、多发性硬化、白塞病、干燥综合征、中枢神经系统恶性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿等可以排除；本例患者的实验室资料亦不支持脑炎、变性类等病变。

尽管目前对CLIPPERS综合征的发病原因、机制仍不明确，且其血液、脑脊液等生化实验室检查中也缺乏特异性指标；我们这例患者以及文献报道的患者采用免疫抑制冲击治疗有效，病灶区域脑组织中发现细胞密度较高的小脑颗粒细胞，目前一般认为其是一种自身免疫性疾病^[1,3,6]。

综上所述，CLIPPERS综合征有一定的临床发病特征、磁共振影像学上的典型发病部位和特征表现，以及激素治疗效果明显，容易诊断；但其作为一种罕见的中枢神经系统慢性炎性疾病，如果医务工作者缺乏对本病的临床及影像学认识，要准确诊断还是比较困难。故在工作中发现有突然出现头晕、走路不稳、视物不清以及吞咽困难、饮水呛咳等症状，MRI检查提示脑干、小脑半球、第四脑室周围多发病变及胡椒粉样强化时，应想到CLIPPERS综合征的可能MRI也可作为评估其病情进展及治疗效果的首选检查方法。