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周围神经病是指原发于周围神经系统的功能或结构障碍。其病因复杂,包括感染或炎症性、营养障碍、代谢障碍、中毒、免疫性、肿瘤及副肿瘤性等,其中药物中毒方面以异烟肼、呋喃类、有机磷中毒多见。郑州大学第一附属医院神经内科于2019年3月收治1例望江南子导致周围神经病患者,笔者现报道其诊治经过并复习文献,以提高临床工作者对该病的认识。
女,70岁,以"进行性四肢麻木无力2个月余"为主诉于2019年3月27日收入郑州大学第一附属医院神经内科,患者2个月余前无明显诱因出现四肢远端麻木无力,不能自行扣扣子,持重物时双上肢发沉,行走时麻木加重。上述症状进行性加重,至当地医院就诊,行颈椎MRI检查显示椎间盘变性突出;肌电图显示四肢多发性周围神经源性病损(轴索病变为主,轻度脱髓鞘),未治疗,为求进一步诊治来我院。既往史:追问病史,患者因全身疼痛规律口服"望江南子"1年余至今。入院体检:神志清,精神一般,言语清晰流利,高级智能活动正常。颅神经体检正常。左手鱼际肌、骨间肌肌肉轻度萎缩。四肢肌张力正常。双上肢近端肌力4级,远端肌力3+级,双下肢近端肌力5级,远端肌力5-级。双上肢腱反射(++),双下肢膝腱反射(++),跟腱反射(-)。双上肢肘关节以下痛觉减退,双下肢浅感觉正常,双侧深感觉正常。双侧病理征阴性,脑膜刺激征阴性。入院完善相关检查:血常规、电解质、肝肾功、血脂、血糖、糖化血红蛋白、叶酸、维生素B12、凝血功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、副肿瘤相关抗体、结缔组织全套、类风湿因子、磷脂相关抗体、抗中性粒细胞胞浆(ANCA)抗体谱、24 h尿蛋白、血清免疫固定电泳、尿本周氏蛋白、血神经免疫神经节苷酯(GM)抗体谱均未见明显异常。腹部、甲状腺、心脏、泌尿系及盆腔彩超均未见明显异常。腰穿颅压为210 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa),脑脊液清亮透明,白细胞2×106/L,蛋白定量291.3 mg/L。糖及氯化物正常。脑脊液寡克隆电泳、病毒、结核相关抗体、腺苷脱氨酶(ADA)、墨汁及抗酸染色阴性。双下肢腓肠神经彩超示:右侧腓肠神经小腿下段局限性增粗。肌电图示:四肢被检神经周围运动及末梢感觉传导功能异常,双拇短展肌、双胫前肌示神经源性损害。左侧胫神经H反射潜伏期未见异常,右侧胫神经H反射潜伏期延迟。运动诱发电位(MEP)示右下肢锥体束传导潜伏期延迟,双上肢及左下肢锥体束传导未见异常,双上肢脊髓刺激周围段传导潜伏期延迟,双下肢脊髓刺激周围段传导未见异常。体感诱发电位(SSEP)示双下肢深感觉传导通路N20传导未见异常,双下肢深感觉传导通路P40传导未见异常。考虑:周围神经病变可能。右侧腓肠神经活检显示轴索病变为主性周围神经病理改变(图1)。
A:右侧腓肠神经组织;B:神经束无明显增大,神经束衣结缔组织中可见数个小血管,血管周围无明显炎性细胞浸润,神经束内有髓神经纤维无明显减少,可见个别有髓神经纤维直径偏大(HE染色,40)
依据患者的临床表现、体检、辅助检查结果等定性诊断为药物中毒性,追问服药史:近1年余因全身疼痛,坚持冲服望江南子研制的粉末,近2个月余出现四肢无力、麻木等症状,同时右侧腓肠神经活检显示神经及血管周围未见明显炎性细胞及淋巴细胞浸润,有轴索病变为主性周围神经病理改变,考虑中毒代谢可能性大。诊断为望江南子相关性周围神经病。立即停用望江南子,同时给予甲钴胺、甲硫氨酸维B1、硫辛酸、鼠神经生长因子等营养神经药物治疗。治疗2个月后来院随诊,患者四肢无力麻木症状无明显好转。
周围神经病指周围神经损伤所致的一系列综合征,轴索、髓鞘的直接损伤及营养血管、神经内膜等组织出现病变导致轴索、髓鞘损伤,均可导致周围神经病,临床诊疗中需全方面多角度分析。根据损伤病因不同,疾病诊断不同,其中药源性周围神经病变(drug-induced peripheral neuropathy,DIPN)指药物直接或间接导致周围神经结构或功能受损所致的疾病。周围神经依赖非自我调节血液供应,因神经外膜与血管间的连接不紧密,且血-神经屏障功能较差,同时缺乏淋巴液,因此药物对周围神经的亲和力较强[1]。周围神经病变的主要临床表现包括进行性麻木、触觉敏感性下降等感觉神经异常,肌力下降、腱反射减弱或消失等运动神经异常[2],以及便秘、尿频、性功能障碍等自主神经受累症状。神经电生理检查表现为感觉神经动作电位波幅和传导速度降低,运动神经动作电位波幅和传导速度正常或仅轻微改变[3],病变的神经纤维出现致密颗粒、空泡、节段性脱髓鞘和轴索变性等病理改变。
周围神经病的病因较多且临床表现、电生理、病理活检表现各异,机制复杂,不利于病因诊断。除本例药物中毒性以外,其常见病因及疾病特点如下:(1)感染或炎症性:常见急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)。多表现为对称性运动感觉异常,肌电图提示运动传导波幅及速度减慢,感觉传导多正常,F反射潜伏期延长[4];病理活检以髓鞘脱失为主,伴轴索变性,一般无炎性细胞浸润[5]。(2)营养障碍:常见B族维生素缺乏、慢性酒精中毒、慢性胃肠道疾病。其中慢性酒精中毒多表现为四肢麻木无力、肢体震颤、行走不稳等,肌电图提示运动感觉传导速度减慢,可见自发电位,活检提示神经脱髓鞘,同时可能存在轴索损伤[6]。(3)代谢性疾病:常见糖尿病。高血糖使Na+-K+-ATP酶活性降低,使髓鞘的脂质比例异常,同时微血管阻塞导致周围神经缺血缺氧[7],主要表现为麻木、疼痛、出汗等,肌电图以神经传导速度减慢为主,活检提示节段性脱髓鞘或轴突变形[8]。(4)肿瘤及副肿瘤性:常见癌性远端轴突病、骨硬化性骨髓瘤(POEMS综合征)。肿瘤中存在着与某些神经组织相似的抗原成分,因此形成交叉免疫[9]。副肿瘤相关性周围神经病多为不对称分布的感觉神经病,进行性加重,颅神经及植物神经受累多见;肌电图示感觉神经传导异常为主;病理活检特点为轴索损害为主伴有髓纤维缺失及炎性细胞浸润[10]。(5)免疫性疾病:常见红斑狼疮、类风湿性关节炎。能诱发神经滋养血管炎性反应,另外类风湿性关节炎引起的多发结节形成嵌压性周围神经病[11,12]。主要表现为单神经病或不对称性多神经病,肌电图主要为运动、感觉传导波幅下降,可出现速度下降,也可正常;病理提示以轴索损害为主,可存在脱髓鞘病变,血管或神经周围炎性细胞浸润[13,14]。
望江南子又名野扁豆、羊角豆,为豆科植物望江南的种子。望江南子的主要药理作用包括致泻,抑制细菌、真菌,破坏肿瘤细胞,降血压,抑制中枢神经,抑制炎症引起的疼痛,消肿消炎等[15,16,17,18]。望江南子致周围神经病的机制目前尚不明确,可能原因为望江南子含有毒性蛋白,毒性蛋白和周围神经亲和力强,对周围神经有直接损伤作用。望江南子中毒致周围神经病的临床表现主要为多发性周围神经病,特点为远端感觉运动功能障碍。
望江南子致周围神经损伤的诊断标准为:明确接触史,符合DIPN特点,排除其他原因及药物所致周围神经病[3]。本例患者临床上表现为四肢麻木无力,体检示双下肢跟腱反射消失,浅感觉减退,肌电图提示对称性运动及感觉神经传导异常,神经活检提示轴索病变为主,均符合DIPN的特点,且符合望江南子致周围神经损伤特点,同时存在明确望江南子服药史,无其余药物接触,疾病特点及相关辅助检查排除其他原因所致周围神经病。同时本病例与既往报道望江南子致周围神经病变的临床、电生理及病理活检特点相一致[2]。
周围神经病患者的预后依据病因及患者病程长短存在差异。本例患者病程较长,属于慢性脱髓鞘性神经病,由于反复脱髓鞘与髓鞘的再生,雪旺细胞代偿性增殖,神经纤维可变粗,并有轴突丧失,因此功能恢复不完全。本例患者双下肢腓肠神经彩超提示右侧腓肠神经小腿下段局限性增粗及活检提示轴索损伤,更证实属于慢性脱髓鞘疾病,预后不佳可能性大。
DIPN的发病率存在明显个体差异,老年与婴幼儿患者发生率稍高于青壮年,这可能是因为老年及婴幼儿肝肾功能较弱,药物代谢酶活性与血浆蛋白水平较低[19]。同时,吸烟、饮酒等生活习惯也会导致酶活性的变化,引起药物代谢减慢,诱发周围神经病变[20]。本例患者及既往报道中望江南子致周围神经病的4例患者均为女性[2],提示可能存在性别差异,考虑与男性、女性体内酶的活性存在差异有关,女性体内细胞色素P4503A4(CYP3A4)的活性比男性高40%~50%。根据此相关特点,对于可能引起周围神经病变的药物,可根据患者病情及个体特点权衡应用。
在部分周围神经病患者中,某些未表现出明显运动感觉损害的神经也可以见到明显的电生理异常,肌力检查正常及无明显感觉功能障碍的患者仍可能存在多条神经复合肌肉动作电位波幅下降,感觉波幅下降。电生理检查所显示的神经受累情况往往大于根据临床表现所确定的范围,因此对部分口服易引起周围神经病药物且高危患者,虽无感觉运动障碍相关症状,仍可能需要定期进行电生理检查,有助于提早诊断并及时停药。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突