观察BSD 2000相控阵聚焦热疗联合化疗对耐药性卵巢上皮癌患者恶性腹腔积液的疗效。
36例耐药性卵巢上皮癌恶性腹腔积液患者按抽签法随机分为治疗组和对照组各18例，其中治疗组采用BSD 2000相控阵聚焦热疗+GT方案(吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注，第1、8天；紫杉醇80 mg/m2腹腔注射，第1、8天)化疗；对照组单独采用GT方案化疗。28 d为1个周期，2个周期后评价疗效、患者不良反应、Karnofsky评分、中位生存时间。
治疗组有效率(RR)高于对照组[55.6 % (10/18)比22.2 %(4/18)，P<0.05]，疾病控制率(DCR)亦高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应类似，无Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生。治疗组Karnofsky评分改善率高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者中位生存时间、生存率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。
BSD 2000相控阵聚焦热疗联合化疗可有效控制耐药性卵巢上皮癌患者恶性腹腔积液，改善患者生命质量，不良反应轻微。
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卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，我国卵巢癌的发病率位于子宫颈癌和子宫体癌之后，居第三位。虽然当前卵巢癌的诊治发展很快，但约70％的患者初诊时处于晚期的现状并没有得到很大改善[1]。卵巢上皮癌约占卵巢癌的80 %[2]，出现恶性腹腔积液者多处于晚期，预后欠佳。目前针对晚期耐药性卵巢上皮癌尚无标准治疗方案。本研究对BSD 2000相控阵聚焦热疗联合二线化疗治疗耐药性卵巢上皮癌患者恶性腹腔积液进行了初步探索，现将结果报道如下。
纳入标准：(1)年龄40～75岁；(2)Karnofsky评分≥60分，预计生存时间≥3个月；(3)国际妇产科联盟(FIGO)分期为ⅢC或Ⅳ期，均为化疗耐药患者，无再次手术指征，未使用过本研究治疗方案；(4)B型超声检查腹腔可见中到大量积液，腹腔积液中查到有癌细胞；(5)白细胞计数(WBC)、血小板计数(Plt)正常，中性粒细胞≥1.5×109/L，血红蛋白≥100 g/L，血清胆红素≤1.5×正常值高限，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.0×正常值高限，肌酐值正常，出凝血时间及心电图正常；(6)无其他恶性肿瘤病史。排除标准：(1)精神疾病患者；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)患有其他恶性肿瘤或发生脑转移者；(4)有严重或未控的内科疾患或感染，主要器官衰竭者；(5)有化疗和(或)热疗禁忌者。
选择2006年1月至2009年12月南充市中心医院肿瘤中心36例晚期耐药性卵巢上皮癌合并恶性腹腔积液患者，病理诊断明确。按抽签法随机分为治疗组18例，采用BSD 2000相控阵聚焦热疗每周2次+ GT方案化疗，其中ⅢC期10例，Ⅳ期8例，年龄40～72岁，中位年龄58岁；对照组18例，采用GT方案化疗，其中ⅢC期7例，Ⅳ期11例，年龄45～75岁，中位年龄63岁。试验期间不能使用中药抗癌药和免疫制剂等。本研究经本院伦理委员会批准，患者治疗前签署知情同意书及穿刺同意书，依从性好。
GT方案化疗：吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注，第1、8天；紫杉醇80 mg/m2腹腔注射，第1、8天；紫杉醇治疗前常规预防过敏处理；每28 d为1个周期。吉西他滨于腹腔化疗前给予。腹腔化疗时先行腹腔积液B型超声定位，以定位点为穿刺点，两组均采用14G中心静脉导管，经Seldinger技术行腹腔内置管，外口接引流袋，待腹腔积液放尽或24 h引流量<100 ml时经导管给予腹腔内灌注化疗，即0.9 % NaCl溶液1 500 ml＋紫杉醇80 mg/m2及0.9 % NaCl溶液100 ml+地塞米松20 mg腹腔灌注。所有患者在灌注药物后左右变换体位。两组常规止吐、水化、利尿及对症支持治疗。每周检查血象和肝肾功能，在出现Ⅳ度骨髓抑制或虽为Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制但在化疗前3 d仍未恢复者，予粒细胞集落刺激因子治疗。2个周期后评价疗效。
热疗：使用美国BSD公司生产的BSD 2000相控阵聚焦热疗系统，频率75～120 MHz，输出功率450～550 W，根据CT或MRI定位。腹腔灌注化疗后5 h和灌注后第3天进行热疗。将测温探针在病灶体表投射区的中心及其周围区域呈梅花状布置，通过计算机软件进行无损测温，确定频率、功率，治疗温度设置在42.5～43.0 ℃，持续60～90 min。治疗过程中，采用多功能监护仪持续监测血压、心率、呼吸频率及血氧饱和度；体表放置8个测温电偶与计算机连接，自动、连续测温，以直肠温度为全身温度的主要参考指标，直肠温度控制在39.0～41.0 ℃。患者头部用冰袋降温、屏蔽头盔保护。每个周期化疗期间同步行4次深部热疗，预计2个周期化疗期间同步行8次深部热疗。
按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC) 3.0版评价患者不良反应，分为0～Ⅳ度。生命质量评价以Karnofsky评分的变化为准，以2个周期治疗结束后较治疗前增加10分以上者为提高，减少10分以上者为降低，增加或减少小于10分者为稳定，以Karnofsky评分提高＋稳定为Karnofsky评分改善。以腹部B型超声结果结合WHO不可评价病灶疗效评定方法进行客观疗效评估，完全缓解(CR)：腹腔积液消失至少维持4周以上；部分缓解(PR)：腹腔积液减少50％及以上，并维持4周以上；稳定(SD)：腹腔积液减少不足50 %；进展(PD)：腹腔积液无减少或增加。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+ SD计算疾病控制率(DCR)。生存期评估：治疗结束后对两组患者的总生存(OS)进行比较分析。
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，应用Log-rank法检验生存差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
两组不良反应类似，均为Ⅲ度以下反应，以血液学不良反应和恶心、呕吐为主，无变态反应发生，不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。血液学不良反应以血红蛋白和血小板抑制较多，两组分别发生8、6例和7、4例。治疗组出现皮下脂肪硬结4例；腹痛、腹胀、便秘等症状较重，但均为一过性，经对症处理后可缓解。两组病例均未出现肠穿孔、粘连性肠梗阻、穿刺口感染、腹膜炎、急性肾衰竭、尿潴留等并发症。治疗组Karnofsky评分改善率为66.7 % (14/18)，高于对照组的44.4 %(8/18)，但差异无统计学意义(P>0.05)。
36例患者均完成2个周期化疗，治疗组同步完成8次深部热疗，均可行客观疗效评价。治疗组RR高于对照组(55.6 %比22.2 %)，差异有统计学意义(χ2=4.128，P=0.03)；治疗组DCR高于对照组(77.8 %比50.0 %)，差异无统计学意义(χ2=0.323，P=0.18)(表1)。
两组耐药性卵巢上皮癌恶性腹腔积液患者近期疗效比较
两组耐药性卵巢上皮癌恶性腹腔积液患者近期疗效比较
| 组别 | 例数 | 完全缓解(例) | 部分缓解(例) | 稳定(例) | 进展(例) | 有效率[例(％)] | 疾病控制率[例(％)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 18 | 3 | 7 | 4 | 4 | 10(55.6) | 14(77.8) |
| 对照组 | 18 | 1 | 3 | 5 | 9 | 4(22.2) | 9(50.0) |
| 合计 | 36 | 4 | 10 | 9 | 13 | 14(38.9) | 23(63.9) |
注：治疗组为BSD 2000相控阵聚焦热疗联合GT方案化疗；对照组为单纯GT方案化疗
治疗组和对照组中位OS分别为16.4、16.0个月；治疗组患者1年生存率72.2 %(13/18)，2年生存率44.4 %(8/18)；对照组患者1年生存率66.7 %(12/18)，2年生存率33.3 %(6/18)，两组患者中位OS时间、生存率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(图1)。
治疗组：BSD 2000相控阵聚焦热疗联合GT方案化疗；对照组：单纯GT方案化疗
恶性腹腔积液是晚期卵巢癌并发症中的一大难题。腹腔积液出现后，由于腹膜对抗癌药有弥漫屏障作用，全身化疗很难达到腹腔内的有效浓度[3]，多数患者需考虑腹腔化疗。近年完成的多项大宗Ⅲ期临床研究已证实，术后一线腹腔化疗可延长患者的无进展生存和OS。晚期卵巢癌的一线治疗方案是以铂类药物为主的联合化疗，患者出现耐药后，临床预后很差，治疗选择包括复发治疗[4]、临床试验或观察，复发治疗不推荐使用含铂或紫杉醇的化疗方案，首选非铂单药。但有研究提出改变紫杉醇的给药方案可能使患者获得再次缓解[5,6]，紫杉醇周疗有效率达到21 %[5]。基于此，我们将紫杉醇用药方式由Armstrong等[7]推荐的紫杉醇静脉滴注第1天和紫杉醇腹腔注射第8天调整为第1天和第8天均为腹腔灌注，治疗组还加用了BSD 2000相控阵聚焦深部热疗。上述修正方案通过下调剂量强度，改变用药方式降低了化疗的血液毒性，延长了治疗窗，患者在治疗后可获得足够的时间来恢复骨髓功能和体能。结果证实，两组不良反应类似，均为Ⅲ度以下反应。血液学不良反应以血小板和血红蛋白抑制较多，考虑主要与吉西他滨针对血小板的毒性作用及剂量密集紫杉醇化疗导致贫血的发生相关[9]。本研究显示，治疗组的RR为55.6 %，DCR为77.8 %，均高于对照组，治疗组生命质量改善率高于对照组，与孟令新等[10]、魏泽雄等[11]的报道类似。两组间DCR差异虽无统计学意义，但治疗组却有着高于对照组的趋势(77.8 %比50.0 %)，扩大样本量试验可能会得到更准确的结果。本研究中尽管达到CR的患者很少，而且大部分患者稳定或好转一段时间后又出现病情进展，但对耐药性晚期卵巢癌而言，新的治疗方式能使超过一半的患者短暂获益已经难能可贵了。通过随访，我们发现两组患者中位OS时间、生存率差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明BSD 2000相控阵聚焦深部热疗联合GT方案化疗对OS的影响可能不大。然而，影响晚期卵巢癌远期疗效的因素很多，加之本研究病例数少、观察时间短，我们对患者的年龄、分期及既往治疗史等诸多因素未作进一步分层分析，因此还需深入探索。
BSD 2000相控阵聚焦热疗是一种新的肿瘤治疗手段。热疗不仅对肿瘤细胞有直接杀伤作用，还能对放化疗增敏，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成。它通过扩张肿瘤内部血管，提高肿瘤组织内化疗药物浓度，提高化疗疗效[8]。同时，热疗产生的热休克蛋白在细胞坏死时释放入血，全面激活机体免疫系统以消除体内肿瘤细胞。热休克蛋白本身不具有抗原性，但可介导树突状细胞的成熟，产生特异性免疫，包括自然杀伤细胞、CD4和CD8细胞的激活，白细胞介素-12等细胞因子的释放[12]，还可以诱导免疫效应细胞再分布。本研究发现，治疗组有着较好的近期疗效，考虑可能与热疗激发免疫反应，部分抵消了化疗对患者免疫功能的抑制，增强了抗肿瘤效应有关。
总之，我们认为BSD 2000相控阵聚焦深部热疗联合GT方案化疗治疗耐药性卵巢上皮癌患者恶性腹腔积液能有效控制腹腔积液，改善生命质量，不良反应轻微。
