研究绝经前乳腺癌患者术后辅助化疗对月经的影响。
对2010年1月至2012年12月收治的120例≤45岁绝经前乳腺癌患者进行跟踪随访，回顾性分析绝经前乳腺癌患者术后化疗致闭经（CIA）的发生率、闭经持续时间及闭经恢复率等情况。分析不同年龄组、不同化疗方案患者的CIA发生情况。
120例≤45岁绝经前乳腺癌患者，CIA发生率为78.3 %（94/120），≤35岁患者CIA的发生率明显低于>35岁患者（P<0.05），出现CIA的94例患者中，有50例（53.2 %）恢复月经，不同年龄组患者CIA的恢复差异均有统计学意义（均P<0.05）。术后蒽环类药物化疗组与蒽环类药物联合紫杉类药物化疗组CIA发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
年龄是化疗诱导闭经的重要影响因素，年龄≤35岁的患者月经受化疗影响较小，闭经多可逆。化疗方案中序贯加用紫杉类药物与单用蒽环类药物对月经影响无明显差异。
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乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，在我国发病率逐年上升，且绝经前患者多见[1]。而绝经前年轻患者较年长患者三阴性乳腺癌更多见，且肿瘤侵袭性更强，预后较差[2,3]。化疗作为乳腺癌重要辅助治疗手段，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损害患者正常的卵巢功能，使部分患者发生暂时或永久性闭经，称化疗致闭经（chemotherapy-induced amenorrhea，CIA）。CIA的发生使患者提前步入更年期，产生抑郁、焦虑等不良情绪，导致恶性心理应激状态形成[4]，严重影响了患者的生命质量。此外，绝经前乳腺癌患者CIA的发生也影响到化疗后内分泌治疗药物的选择，因此对化疗诱导闭经规律的研究具有重要意义。我们对120例45岁及以下绝经前乳腺癌患者进行跟踪随访和回顾性分析，观察患者接受不同化疗方案后月经状态的变化，了解不同年龄组患者出现闭经的比例、闭经维持时间以及闭经恢复情况，分析CIA的影响因素，为进一步内分泌药物的选择提供依据。
120例乳腺癌患者为2010年1月至2012年12月我院普通外科住院患者，病例纳入标准:（1）年龄≤ 45岁，化疗前3个月未使用过激素替代治疗，化疗前月经基本规律，无子宫、附件肿瘤病史，无内分泌疾病;（2）常规病理证实为乳腺癌，且免疫组织化学检测雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性，临床病理分期为Ⅰ～Ⅲ期;（3）手术后完成正规6~ 8个周期的辅助化疗，具体化疗方案为单用蒽环类药物（EC）方案或蒽环类药物联合紫杉类药物（EC-T）方案，化疗后均行内分泌治疗，未行卵巢去势治疗；（4）无其他系统恶性肿瘤。患者中≤35岁22例，36~ 40岁30例，41~ 45岁68例。其中92例行乳腺癌改良根治术，28例行保乳术。术后病理结果，浸润性导管癌110例，浸润性小叶癌8例，浸润性顶泌汗腺癌2例。其中腋窝淋巴结转移36例，占30.0 %，人表皮生长因子受体2（Her-2）阳性者31例，占25.8 %。
本组病例有48例患者接受了6个周期EC方案治疗，即表柔比星70 mg/m2＋环磷酰胺600 mg/m2，每3周1次。72例患者接受了EC-T方案治疗，即4个周期EC方案治疗后接受4个周期T方案（多西他赛75 mg/m2，每3周1次）治疗。部分患者接受了放疗。ER和（或）PR阳性患者在放化疗结束后接受了他莫西芬的辅助内分泌治疗。
CIA定义为化疗期间或化疗结束后出现闭经，且月经停止3个月及以上[5]。月经恢复定义为CIA后重新出现有规律的子宫出血[6]。CIA未恢复定义为闭经持续时间超过1年，且在随访期间仍没有恢复月经[7]。月经紊乱定义为月经周期缩短或经期延长大于7 d但未满3个月，且连续2个周期以上者。
通过门诊跟踪记录及电话随访的方式获取患者月经史，记录患者是否出现CIA、出现CIA的时间、月经恢复情况等。随访时间为化疗完成后1年以上，随访截至2014年12月，中位随访时间35.4个月（23~ 47个月）。
应用SPSS 16.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
120例患者出现CIA 94例（78.3 %），其中50例（53.2 %）月经恢复；44例（46.8 %）月经未恢复，表现出绝经期症状，如多汗、潮热、烦躁等。在未发生CIA的26例（21.7%）患者中，15例患者月经周期紊乱，为2~ 3个月1次月经；2例出现持续性阴道出血，经刮宫止血。另有9例患者口服他莫西芬后出现闭经，未纳入统计分析。
≤35岁22例中8例发生CIA，并且全部恢复；36~ 40岁30例中24例发生CIA，22例恢复；41~ 45岁68例中62例发生CIA，20例恢复。结果发现，≤35岁乳腺癌患者CIA发生率较36~ 40岁年龄组、41~ 45岁年龄组患者发生率低（χ2值分别为8.45、25.81，P值分别为0.003、0.000），40岁以上患者发生CIA后，月经恢复可能性较≤35岁年龄组、36~ 40岁年龄组患者小（χ2值分别为10.87、24.44，P值分别为0.001、0.000）（表1）。
不同年龄组绝经前乳腺癌患者术后化疗致闭经（CIA）发生与恢复情况[例（%）]
不同年龄组绝经前乳腺癌患者术后化疗致闭经（CIA）发生与恢复情况[例（%）]
| 年龄（岁） | 例数 | CIA发生 | CIA恢复 |
|---|---|---|---|
| ≤35 | 22 | 8(36.4) | 8(100.0) |
| 36～40 | 30 | 24(80.0) | 22(91.7) |
| 41～45 | 68 | 62(91.2) | 20(32.3) |
46例EC方案化疗的患者开始化疗时平均年龄（39.46±4.96）岁；74例EC-T方案化疗的患者开始化疗时平均年龄为（40.25±4.74）岁，两组年龄差异无统计学意义（t=-0.872，P=0.385），可排除年龄对化疗后月经情况的影响。
在46例EC组患者中，35例发生CIA，其中18例恢复；在74例EC-T组患者中，59例发生CIA，其中32例恢复，两组患者CIA发生及恢复情况差异均无统计学意义（χ2值分别为0.222、0.070，P值分别为0.638、0.792）（表2）。此外，EC组患者CIA平均发生在3个周期化疗后（平均停经疗程2.78个），月经恢复的患者平均停经4.24个月。而EC-T组患者CIA也发生在3个周期化疗后（平均停经疗程2.52个），月经恢复患者平均停经4.50个月。两组化疗患者出现CIA时的化疗疗程数、月经恢复患者的平均停经时间差异均无统计学意义（t值分别为1.351、-0.719，P值分别为0.181, 0.475）。
不同化疗方案绝经前乳腺癌患者术后化疗致闭经（CIA）发生与恢复情况[例（％）]
不同化疗方案绝经前乳腺癌患者术后化疗致闭经（CIA）发生与恢复情况[例（％）]
| 化疗方案 | 例数 | CIA发生 | CIA恢复 |
|---|---|---|---|
| EC | 46 | 35(76.1) | 18(51.4) |
| EC⁃T | 74 | 59(79.7) | 32(54.2) |
注：EC为单用蒽环类药物化疗方案；EC-T为蒽环类药物联合紫杉类药物化疗方案
化疗是乳腺癌重要的治疗手段，由于化疗药物靶向性差，会对正常组织细胞造成损害，可造成女性卵巢功能早衰，引起月经紊乱、闭经甚至不孕，严重影响患者的生命质量[8]。处于生育期的年轻女性确诊乳腺癌后，最担心的就是由治疗引起的闭经和不育等问题[9]。而化疗后的月经变化情况及CIA的发生与恢复情况，又直接影响了下一步治疗药物的选择[10]，因此研究化疗对月经的影响具有重要意义。
有研究发现，CIA的发生与开始化疗时患者的年龄、化疗药物种类和化疗药的累积量有关[11,12]。Rosendahl等[13]报道，开始化疗时患者年龄在45~ 49岁者，CIA发生率为92.4 %，40~ 44岁者CIA发生率73.3 %，而25~ 39岁者CIA发生率32.1 %。Colleoni等[14]的随访结果显示，35岁以下乳腺癌患者CIA的发生率低于35岁及以上患者（42％比91 %，P<0.000 1）。钱超等[15]研究发现，40岁以上患者CIA发生率高于40岁以下患者，差异有统计学意义（P<0.05）。同样，对于新辅助化疗而言，年龄仍是CIA的重要影响因素[16]。本研究结果显示，不同年龄组患者CIA发生率不同，恢复率也不同，患者年龄增加，化疗后CIA发生率也增高（P<0.05）。可能的解释是年轻患者有较多卵母细胞，对化疗耐受性强，只有毒性更强的化疗药物，达到足够的累积量才能导致CIA的发生[17,18]。同时，王瑞芳等[19]研究发现，CIA发生后的恢复情况与患者年龄呈负相关，即年龄越大，CIA恢复可能性越小。本研究也发现年轻患者CIA恢复率高于年长者，可能与年轻患者有足够的原始卵泡储备量，化疗过后卵巢功能容易恢复有关。因此，对发生CIA的年轻女性患者，由于卵巢功能存在恢复可能，所以应谨慎选择内分泌治疗药物。
乳腺癌的化疗多是联合化疗，不同化疗方案对月经的影响也不同，关于不同化疗方案与CIA发生之间的关系文献报道不同。目前，以蒽环类药物为基础的联合化疗方案得到广泛应用。Berliere等[20]报道，给予6个周期CEF化疗方案，患者CIA发生率为93 %。由于紫杉类药物在改善淋巴结阳性乳腺癌患者生存预后上的优势，该类化疗药在临床应用上已得到广泛认可。Najafi等[21]研究发现，紫杉类药物加入以蒽环类药物为基础的化疗方案后，提高了闭经的发生率。而Abusief等[22]研究发现，加用紫杉类药物后，闭经发生率并无显著改变。当紫杉类药物序贯应用于含蒽环类药物和（或）环磷酰胺的化疗方案时，其对CIA的影响尚不明确。
本研究中，两种化疗方案下CIA的发生与恢复差异无统计学意义。原因可能与停经的发生时间平均出现在3个疗程后，而那时多数患者在蒽环类药物作用下已经停经，且两组患者所使用的对卵巢功能影响较大的环磷酰胺的剂量相当有关。
总之，化疗损害乳腺癌患者卵巢功能，引起月经改变，影响患者身心健康。CIA是乳腺癌患者化疗后的直观变化，年龄是CIA的重要影响因素。年轻患者停经发生相对晚，CIA后更易恢复。紫杉类药物序贯并没有比蒽环类药物对月经影响大。各种化疗方案对各年龄段患者月经影响的程度及CIA发生与预后的关系，仍需大样本量的多中心研究来进一步阐释。
利益冲突 无
