通过Logistic回归模型及受试者工作特征(ROC)曲线评价骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和Ⅰ型前胶原N-端前肽(PINP)检测在非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移中的诊断价值。
选择65例晚期NSCLC患者，其中骨转移30例，无骨转移35例。采用电化学方法检测血清BGP、β-CTX和PINP水平。对筛选指标进行Logistic回归分析，建立Logistic回归方程，产生一组各单项预测值的新变量Y，对新变量及各单项指标进行ROC曲线分析。
NSCLC骨转移组患者血清β-CTX和PINP水平分别为(0.54±0.39)ng/ml、(103.64±81.86) ng/ml，均高于无骨转移组[(0.31±0.16) ng/ml和(48.37±27.76)ng/ml]，差异有统计学意义(P<0.01)；但BGP在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。β-CTX和PINP诊断NSCLC骨转移的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.662和0.678。通过Logistic回归模型构建的新预测变量Y的AUC为0.761。
通过检测NSCLC患者血清β-CTX和PINP水平，应用Logistic回归和ROC曲线分析建立的统计学诊断模型能有效诊断NSCLC骨转移。
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非小细胞肺癌(NSCLC)是一种常见的恶性肿瘤，绝大多数患者初诊时已属于晚期，30%～40％的晚期患者会出现骨转移[1]。骨转移可引起不同程度的骨相关事件[2]，是患者生命质量降低的重要原因。近年来研究发现，骨代谢标志物表达水平在恶性肿瘤骨转移时明显升高，可用于骨转移的早期诊断、病情判断、疗效监测及预后评估[3,4,5,6]。本研究旨在应用Logistic回归模型及受试者工作特征(ROC)曲线对晚期NSCLC患者三种骨代谢标志物进行综合评价，探讨骨代谢标志物对NSCLC骨转移的诊断价值。
选择2012年8月至2014年8月在我院住院的Ⅳ期NSCLC患者65例，均经细胞学或组织学确诊。年龄31~74岁，平均年龄55.4岁。其中男性34例，女性31例。依据初诊时有无骨转移分为两组，骨转移组30例，无骨转移组35例。两组在性别及年龄构成方面差异均无统计学意义(均P>0.05 )。骨转移诊断标准：(1)原发肿瘤经病理组织学或细胞学检查确诊；(2)骨病灶经X线、CT、磁共振成像(MRI)检查诊断为骨转移；(3)具有骨痛症状。患者在入组前1年内均无外伤性骨折，无风湿性或骨关节炎及临床或X线有明确的骨质疏松症，近3个月内未使用影响骨代谢的药物。排除甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、皮质醇增多症等导致的继发性骨质疏松症，无严重心、肝、肾疾病。
所有入组者抽取晨间空腹静脉血4～5 ml，室温静置后，以500×g离心5 min，分离血清。采用电化学发光法(ECL)检测血清中骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和Ⅰ型前胶原N-端前肽(PINP)的表达水平，采用瑞士罗氏公司Elecsys 2010全自动免疫分析仪及配套试剂盒进行测定。
应用SPSS 16.0软件对数据进行统计学分析，计量资料用
±s表示。两独立样本计量资料的比较采用t检验。运用Binary Logistic过程进行Logistic回归分析，建立Logistic回归方程，产生一组各单项预测值的新变量Y，对新变量及各单项指标进行ROC曲线分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
骨转移组血清β-CTX和PINP的表达水平高于无骨转移组，差异具有统计学意义(P<0.01)。但BGP在两组间差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
非小细胞肺癌骨转移与非骨转移患者血清BGP、β-CTX和PINP表达水平比较(ng/ml,
±s)
非小细胞肺癌骨转移与非骨转移患者血清BGP、β-CTX和PINP表达水平比较(ng/ml,±s)
| 组别 | 例数 | BGP | β-CTX | PINP |
|---|---|---|---|---|
| 骨转移组 | 30 | 17.63 ± 18.36 | 0.54 ± 0.39 | 103.64 ±81.86 |
| 非骨转移组 | 35 | 15.15 ± 7.77 | 0.31 ±0.16 | 48.37 ± 27.76 |
| t值 | 0.760 | 3.342 | 3.939 | |
| P值 | 0.450 | 0.001 | 0.000 |
注：BGP为骨钙素；β-CTX为Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列；PINP为Ⅰ型前胶原N-端前肽
将β-CTX和PINP进行Logistic回归分析，设X1=β-CTX，X2=PINP，得到NSCLC骨转移预测概率值回归方程：Y=1/[1 + EXP(-1.723+ 1.268X1 + 0.014X2)]，生成一组新变量Y(表2)。
骨代谢标志物β-CTX和PINP预测非小细胞肺癌骨转移的Logistic回归结果
骨代谢标志物β-CTX和PINP预测非小细胞肺癌骨转移的Logistic回归结果
| 骨代谢标志物 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| β-CTX | 1.268 | 1.323 | 0.919 | 0.338 |
| PINP | 0.014 | 0.007 | 3.870 | 0.041 |
| 常量 | -1.723 | 0.523 | 10.843 | 0.001 |
注：β-CTX为Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列；PINP为Ⅰ型前胶原N-端前肽
对新变量Y及各单项骨代谢标志物进行ROC曲线分析，ROC曲线下面积(AUC)越大，提示鉴别能力越强。新变量Y ROC曲线的AUC明显大于单项指标的AUC(表3、图1)。
骨代谢标志物诊断非小细胞肺癌骨转移的ROC曲线AUC评价
骨代谢标志物诊断非小细胞肺癌骨转移的ROC曲线AUC评价
| 骨代谢标志物 | AUC | 标准误 | 95 %可信区间 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| β-CTX | 0.662 | 0.069 | 0.528 ～ 0.796 | 0.022 |
| PINP | 0.678 | 0.070 | 0.541 ～ 0.815 | 0.012 |
| 新变量Y | 0.761 | 0.060 | 0.643 ～ 0.878 | 0.000 |
注：ROC曲线为受试者工作特征曲线；AUC为曲线下面积；β-CTX为Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列；PINP为Ⅰ型前胶原N-端前肽；Y为Logistic回归模型变量Y
ROC曲线：受试者工作特征曲线；β-CTX ：Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列；PINP：Ⅰ型前胶原N-端前肽；Y：Logistic回归模型变量Y
目前诊断NSCLC骨转移主要依靠影像学[7]，其最主要的缺点是：(1)需要大型影像设备，费用昂贵；(2)不适合短期内对骨转移进行动态连续性监测；(3)不便实时进行治疗评价和对患者进行随访。因此早期诊断骨转移、及时监测骨转移程度、选择合理的治疗方式是临床亟待解决的问题。近几年来，骨代谢的临床生化检查有了很大进步，骨代谢标志物在骨转移癌诊治中的应用逐渐受到重视。
骨主要由Ⅰ型胶原纤维、非胶原蛋白以及无机物晶体组成，其中Ⅰ型胶原纤维约占骨蛋白总量的90%。BGP是骨形成和重吸收过程中释放的骨特异性钙结合蛋白，BGP主要集中在骨化部位，有利于骨的形成，是评价骨形成较好的指标之一。β-CTX是Ⅰ型胶原C端肽的降解产物，是反映骨吸收的重要指标。前Ⅰ型胶原在成骨细胞中合成，其羧基端和氨基端分别向两端延伸，向氨基端延伸的前肽被称为PINP，反映成骨细胞的活性和骨形成速率。研究表明，BGP、β-CTX和PINP对骨转移瘤的诊断及治疗有重要参考意义[8,9,10,11,12]。本研究显示，晚期NSCLC骨转移组患者血清β-CTX和PINP水平均高于无骨转移组，BGP在两组中差异无统计学意义。
目前，通过检测骨代谢标志物来诊断恶性肿瘤骨转移已被应用于临床，但均有其局限性，大多数标志物敏感度低，特异度差，正确理解这些骨代谢标志物的价值并综合应用有利于骨转移瘤的临床诊断以及判断疾病进展。我们应用Logistic回归模型及ROC曲线对三种骨代谢标志物进行综合评价，探讨骨代谢标志物对NSCLC骨转移的诊断价值。ROC曲线AUC大小可以作为评价某个诊断方法准确性的指标。Logistic回归模型能分析多协变量的原始数据，故SPSS软件的ROC曲线模型也能间接地分析多协变量的原始数据，不但能消除干扰因素的影响，而且能提高诊断效能等[13]。本研究显示，血清β-CTX和PINP水平诊断NSCLC骨转移的AUC值分别为0.662和0.678；而由两者构建的Logistic回归模型与ROC曲线结合，建立新预测变量Y的AUC值为0.761，比前二者AUC值都大。
综上所述，运用Logistic回归和ROC曲线综合分析可提高骨代谢标志物对NSCLC骨转移的诊断效能，弥补单项指标检测的不足，在临床诊断中具有一定的实用价值。由于通过骨代谢标志物检测诊断NSCLC骨转移仍有一定的假阳性存在，因此临床应结合其他辅助检查来确诊NSCLC骨转移，以减少漏诊和误诊，提高诊断的准确性。
利益冲突 无
