端粒和端粒酶共同维持染色体的结构和功能稳定，研究发现它们与人类肿瘤的发生、发展密切相关。端粒是真核生物染色体末端的脱氧核糖核酸，维持染色体的完整；端粒酶是一种特异的核蛋白结构，可延长端粒并维持端粒稳定，与细胞的无限增殖和癌变直接相关；人端粒酶反转录酶(hTERT)既是端粒酶的重要组成部分，又是端粒酶的限速亚单位，直接决定端粒酶的活性。进一步研究端粒、端粒酶及hTERT的结构、功能及相互作用，有助于了解肿瘤的发生、发展机制，对肿瘤的诊断和治疗意义重大，并且可以为肿瘤治疗提供新靶点。
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20世纪初，遗传学家研究发现，真核生物染色体末端能够维持染色体的稳定性和完整性，他们将具有该功能的染色体末端命名为"telomere"。20世纪60年代，Hayflick发现在人体成纤细胞体外培养的复制过程中，大多数细胞经过一定的分裂增殖后在某个状态停滞，但非细胞死亡，只是基因表达方式发生变化，细胞仍有代谢活性。细胞在特定状态下的复制力是有限的，这是细胞衰老的表征首次被提出。Hayflick还推测细胞内有调节细胞分裂程度的"时钟"存在，因此他通过数次细胞核移植研究发现了染色体末端的"时钟"，命名为端粒。1972年， Watson推测在真核生物细胞中有防止端粒DNA随细胞分裂不断缩短的机制存在。1978年，Blackburn首次阐述了四膜虫的端粒DNA一级结构，并于1985年在四膜虫细胞核提取液中发现能使富含G的合成寡核苷酸链上增加TTGGGG重复序列的酶活性成分，表明有使端粒延长的酶存在，他们称其为末端转移酶，即端粒酶[1]。随着研究的不断深入，端粒和端粒酶成为科研领域的重要研究方向之一，它们与细胞的增殖和肿瘤的发生密切相关。
端粒是位于真核生物线状染色体末端的DNA-蛋白质复合体，由端粒DNA和端粒结合蛋白共同组成。端粒序列既高度保守，又有其种属特异性，不同物种的端粒序列存在显著差异。人类端粒DNA富含鸟嘌呤碱基核苷酸串联重复序列5'-TTAGGG-3' ，重复2 000次左右，端粒长度平均5~15 kb。端粒结构的末端突出构成3'悬端(3'over hang)，3'悬端并非在端粒末端悬挂，而是形成T环(端粒环)，即3'悬端折回取代端粒双链重复序列的某区域，置换区域内的自身链，与互补链配对而形成的结构。T环一方面能够避免染色体重排和末端融合，另一方面可防止复制过程中DNA序列的丢失，维持染色体的稳定性[2]。此外T环还有利于染色体末端帽子结构的形成[3]。3'末端单链序列折回端粒双链序列形成D环(替代环)。端粒结合蛋白由shelterin复合体构成，包括TRF1、TRF2、TIN2、 Rap1、TPP1、POT1。TRF1和TRF2用于识别端粒单链和双链碱基重复序列TTAGGG，并经TIN2、Rap1、TPP1、POT1联系调节。该复合体不仅使染色体末端DNA损伤反应被抑制，而且调节了位于染色体末端的端粒酶活性。所以，端粒与端粒结合蛋白是结构中必需的一部分。
端粒在细胞生长、增殖和死亡中发挥着重要的作用，主要是维持染色体的完整与稳定，避免染色体被核酸酶降解，防止染色体末端重组、融合，提供端粒酶的底物及调节细胞的寿命。真核生物的端粒是线性DNA，其末端不能被DNA酶所复制，原因是RNA引物在线性DNA复制时占据模板DNA的起始序列，随后延伸出新生链，RNA引物脱落后所形成的模板DNA空缺序列无法复制为双链，因此端粒DNA随着细胞周期性复制而逐渐缩短，这就是真核生物细胞分裂过程中的末端复制问题，细胞每分裂一次，端粒DNA随之缩短50~100 bp[4]。正常细胞的衰老过程分为M1期和M2期，缩短到一定程度的端粒可被细胞周期蛋白检测出来，细胞则进入第1个衰老期，即M1期。若抑癌基因Rb、p53等细胞周期相关蛋白基因突变则导致细胞逃逸M1期，进入M1~M2间期，此时细胞进一步复制分裂，端粒持续缩短至死亡临界点，细胞进入M2期，染色体的稳定性被破坏，细胞出现衰老或凋亡[5]。进入M2期的少数细胞突变使端粒酶被激活，端粒延长并趋于稳定，不再随细胞分裂而缩短，细胞得到永生[6]。而未进入M2期的细胞不具有端粒酶活性，表明端粒酶的激活可能是细胞永生化的前提条件。端粒的长度控制细胞的寿命，因此被称为真核生物细胞"生命时钟"。而端粒的长度也受端粒酶和端粒结合蛋白的调控，如TRF1负调控端粒长度，TRF2保护端粒的完整。
端粒酶又称端粒末端转移酶，是位于线性DNA末端的核糖核蛋白反转录酶，由RNA和蛋白质复合形成，是RNA依赖的DNA聚合酶。研究表明人类端粒酶由两大组分构成，即核心催化组分和辅助因子组分。其中核心催化组分包括人端粒酶反转录酶(hTERT)、包含DNA延长模板的端粒酶RNA(hTERC)和p65；辅助因子组分包括p75、p19、p45和Teb1蛋白，而p50蛋白组分是连接二者的桥梁[7]。
端粒酶最主要的功能是延长端粒的作用，以自身RNA为模板，以反转录的方式在端粒末端增加重复序列TTAGGG，使新链5'端的缺口在DNA复制过程中被填充，维持端粒不断伸缩的动态平衡状态，从而抵消了端粒末端在DNA复制过程中的消耗[8]。端粒酶的另一个功能是修复断裂的染色体末端，即使没有完整的端粒重复序列，端粒酶也能将富含G和T碱基的染色体末端作为引物DNA并延伸端粒序列，避免外切酶对染色体的进一步切割，从而保证了基因遗传的稳定。端粒酶合成的重复序列TTAGGG可以为TRF2蛋白提供结合位点，从而避免染色体的末端融合。此外，端粒酶在端粒合成的过程中既可以去除错配碱基，又可以去除延伸过度的碱基。
端粒酶存在于不同种类的细胞中，其活性调控相当严格，在健康人体中只有在干细胞、造血细胞和成纤细胞等细胞中才能检测到端粒酶的活性，而其在恶性肿瘤细胞中广泛存在。表明了端粒酶在维持细胞正常生理结构和自我更新能力中的重要性。端粒酶的活性调控在hTERT和hTERC基因转录、转录后修饰、端粒酶组装及端粒酶结合端粒产生延伸等多个水平都发挥作用。
hTERT是端粒酶的重要组成部分，也是端粒酶的限速亚单位，直接决定端粒酶的活性。hTERT基因位于人类5号染色体短臂(5p15.33)，包括16个外显子和15个内含子，hTERT的核心启动子(330 bp)和外显子(37 bp)位于翻译起始位点上游[9,10,11]。Kyo等[12]研究发现，hTERT转录位点上游181 bp的核心启动子缺乏CAAT盒和TATA盒，但富含GC碱基序列，含有可与多种转录因子(如SP1和c-myc等)结合的位点，表明hTERT基因的调控是多因子、多层次的。结合后能够激活hTERT的转录因子有SP1、c-myc和NF-κB等，能够抑制hTERT的转录因子有CTCF、E2F-1和MAD1等[13]。转录因子SP1和c-myc与hTERT的启动子特异性结合后转录活性明显增加，因此SP1被认为是hTERT的强大转录激活因子。此外，研究发现hTERT与相关转录因子结合可激活癌基因(如c-myc、 HIF-1、AP2等)的表达，而hTERT的活性可以被相关抑癌基因(如p53、WT1等)所抑制[14]。hTERT的表达在良恶性组织中具有明显差异，其仅在部分癌前病变及癌组织中高表达，而在正常组织中不表达或少量表达[15]。同时，hTERT的表达水平与端粒酶的活性呈正相关，被认为是治疗肿瘤的潜在新靶点。
端粒的功能具有两面性，一方面可以抑制肿瘤，另一方面能够促进肿瘤的发生。端粒程序性缩短引起的细胞复制型衰老可以被认为是抑制肿瘤发生的机制，虽然体细胞突变逐代累积对肿瘤的发生有促进作用，但细胞的增殖能力是有限的，从而阻断了肿瘤的发生；氧化胁迫的逐代累积既可使端粒丢失概率增加，又可以诱导原癌基因发生突变，失去基因活化的潜能。因此，细胞通过复制可以抑制肿瘤的发生[16]。相反，当细胞周期检验点被破坏，端粒的功能会随之紊乱，如p53和p16/Rb途径失活对细胞复制型衰老有阻断作用，同时能防止端粒的进一步缩短，端粒功能持续紊乱则会诱导细胞四倍体的形成，对肿瘤的发生有着潜在的促进作用[17]。此外，端粒的持续缩短可使端粒帽的形成能力下降，当端粒缩短到一定程度时，染色体末端完全暴露，染色体功能发生变化，引发DNA损伤应答[18]。
Kim等[19]研究发现，相对端粒长度(RTL)与早期非小细胞肺癌根治术后患者的复发情况密切相关。复发患者的RTL显著长于未复发患者，亚组分析表明女性患者的RTL比男性患者显著延长，而肺腺癌患者的RTL长于其他亚型的非小细胞肺癌患者。因此，较长的RTL在女性和腺癌患者中预示着复发的高风险，这是相关领域的第一项前瞻性队列研究。此外，也有研究表明端粒相关的遗传风险分数(GRS)对年轻个体的影响是显著的，有较长端粒的遗传背景可能增加肺癌的患病风险，但在肺鳞状细胞癌与腺癌之间GRS作用的差异并不明显。与前者相似的是，在调查的亚洲非吸烟女性中肺癌高风险患病率与较长的端粒密切相关[20]。
随着细胞多次复制分裂的进行，端粒持续缩短到一定程度后激活端粒酶。在临床研究中，端粒酶活性升高是肿瘤无限生长的重要因素，它能够有效稳定端粒的持续缩短，使细胞由过度增殖变为永生[21]。在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等肿瘤细胞中，端粒酶在超过80％的恶性肿瘤细胞和大部分永生化细胞中异常激活，端粒稳定存在。此外，在超过15％的癌前病变细胞中也检测到端粒酶的活性存在。
Wong等[22]研究发现96％的胃癌组织存在端粒酶活性，对胃灌洗液进行检测，80％的胃癌患者可检测到端粒酶活性，而在健康人中未检测到，两者差异有统计学意义，胃癌患者的胃灌洗液中端粒酶表达的敏感度和特异度分别为80％和84%，这一发现可能为胃癌诊断提供了新的检测手段。另Murillo-Ortiz等[23]研究显示，59％的乳腺癌患者可检测到端粒酶活性，但端粒酶活性与乳腺癌分级无明显相关性，且与病程、年龄和绝经情况无相关性。端粒酶抑制剂有可能成为治疗乳腺癌的有效方法[24]。相反，端粒酶也并非与所有肿瘤的发生、发展相关，Martins等[25]研究发现，与正常脑垂体相比较，端粒与端粒酶的成分在脑垂体肿瘤的发展过程中并未发挥重要的作用。
在正常人体细胞中，端粒酶RNA和端粒相关蛋白广泛表达，而hTERT基因在人出生后表达就被抑制，端粒酶的活性为阴性。若使hTERT在端粒酶阴性的细胞中表达，则能够在此细胞中检测到端粒酶活性，且RTL增加，细胞生存期延长。 hTERT基因转录的激活是端粒酶活性的限速因素之一，它受多种基因和转录因子的精密调控。
有研究表明，某些特定的微RNA(miRNA)能与hTERT的3'UTR区域相结合，使miRNA在胃癌组织中的表达水平显著下降，并且能够对胃癌细胞在体内外的生长起到抑制作用[26]。这些miRNA在胃癌组织中起到了抑制hTERT的作用，有可能作为胃癌新的生物标志物，为胃癌治疗提供新的可能性。此外，Guo等[27]研究发现，外源转录共激活因子CBP过表达能够上调hTERT蛋白在肺癌细胞中的表达，促进肺癌细胞的体外增殖，相反，降低CBP的表达水平能够抑制hTERT蛋白表达并且降低端粒酶活性，从而使肺癌细胞的体外增殖水平显著降低。临床研究显示CBP和hTERT高表达的肺癌患者总生存期明显缩短，预后不良。
端粒、端粒酶和hTERT在细胞生长和肿瘤发生中占有非常重要的地位，它们形成了一个复杂的体系，相互影响，息息相关。特别是端粒酶和hTERT与肿瘤的发生关系密切，有望成为肿瘤诊断与治疗的新靶标。对端粒、端粒酶和hTERT这一体系进行深入研究，有助于了解肿瘤发生的具体机制，并利用这一新靶点在肿瘤基因诊断和治疗方面取得突破性进展。端粒酶特异性抑制剂的研发及其在抗肿瘤治疗中的应用研究，也为肿瘤治疗提供了新思路和新方法。
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