随着新药和大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的应用，多发性骨髓瘤（MM）患者生存期显著延长。但由于骨髓瘤生物学特性及初始治疗后微小残留病的存在，大部分MM患者的病程都呈现为一系列"缓解-复发"循环模式。因此需对移植后的MM患者进行巩固、维持治疗，对高龄、不适合移植的MM患者进行持续治疗。文章对新药时代MM的巩固、维持和持续治疗的研究进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
多发性骨髓瘤（MM）是一种具有细胞遗传学异质性的克隆性浆细胞增殖性疾病。随着新药和大剂量化疗（HDC）联合自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，MM患者生存期显著延长。但由于骨髓瘤生物学特性及初始治疗后微小残留病（MRD）的存在，致使大部分MM患者的病程都呈现为一系列"缓解-复发"的周期循环模式。因此需要对移植后的MM患者进行巩固、维持治疗，对高龄、不适合移植的MM患者进行持续治疗。现就新药时代MM的巩固、维持和持续治疗的相关研究进展进行介绍。
有6项临床试验[1,2,3,4,5,6]和1项Meta分析[5]评估了沙利度胺在MM维持治疗中的作用，结果均显示沙利度胺维持治疗可显著延长无进展生存（PFS）期，且其中两项研究[2,3]和Meta分析[5]均显示其可使总生存（OS）获益。纳入556例MM患者的Ⅲ期HOVON-50临床试验显示沙利度胺维持治疗较对照组（干扰素维持治疗）可提高疾病总缓解率（88 %和79 %，P=0.005），延长无事件生存（EFS）期（34个月和22个月，P<0.001）和PFS期（34个月和25个月，P<0.001），但OS无差异（73个月和60个月，P=0.77）[4]。Stewart等[6]Ⅲ期临床试验显示，沙利度胺联合泼尼松（TP）维持治疗组较对照组PFS更长（4年PFS率预测值分别为32 %和14 %，P<0.001），但并无OS获益（4年OS率预测值分别为68 %和60 %，P=0.18），同时观察到TP维持治疗可致静脉血栓栓塞（发生率分别为7.3 %和0，P=0.000 4），降低患者生命质量（P<0.05）。医学研究理事会（MRC）的Ⅸ期研究同样显示，与不维持治疗相比，沙利度胺维持治疗可显著延长PFS（23个月和15个月，P<0.001），但OS无差异（P=0.40）。应用荧光原位杂交（FISH）结果对患者进行疾病危险分层，显示沙利度胺维持治疗可延长低危细胞遗传学患者的PFS（P=0.004），且有远期生存获益趋势；但高危细胞遗传学患者PFS无获益（9个月和12个月，P=0.48），并可导致较短的OS（P=0.009）[5]。但包括MRC Ⅸ期研究的一项Meta分析显示沙利度胺维持治疗可带来远期OS获益（P<0.001）[5]。然而，由于沙利度胺维持治疗可导致累积毒性，尤其是周围神经病变，使其长期应用受限，削弱其在MM维持治疗中的作用。
两项临床试验对来那度胺在MM维持治疗中的作用进行评估，结果均显示来那度胺维持治疗可使PFS延长近2年[7,8]。法国骨髓瘤工作组（IFM）的一项研究将ASCT后614例MM患者随机分到来那度胺巩固治疗后接受来那度胺维持治疗组（初始3个月10 mg/d，如果可耐受则剂量增加至15 mg/d，直至疾病复发）和接受安慰剂治疗组，结果显示来那度胺维持治疗可显著延长PFS（41个月和23个月，P<0.001）和EFS（40个月和23个月，P<0.001），4年OS率相似（73 %和75 %，P=0.70）。同时观察到来那度胺维持治疗组第二原发肿瘤（SPM）发生率较高（3.1 %和1.2 %，P=0.002）[7]。癌症和白血病B组（CALGB）的一项研究将460例MM患者随机分到来那度胺维持治疗组（10 mg/d，根据情况调整，范围5~15 mg/d，持续应用直至疾病进展）和安慰剂组，中位随访34个月，发现来那度胺维持治疗组37 %（86/231）和安慰剂组58 %（132/229）的患者发生疾病进展或死亡，中位进展时间分别为46、27个月（P<0.001）。同样也观察到来那度胺维持治疗组SPM发生率较高（8 %和3 %）。亚组分析显示接受来那度胺诱导治疗可使OS获益（P=0.03）[8]。IFM研究和CALGB研究有着不同的OS结果，其原因可能为IFM研究中患者在来那度胺或安慰剂维持治疗开始前均接受了来那度胺巩固治疗，且来那度胺维持治疗组高危细胞遗传学患者比例更高；也可能是在CALGB研究中，大多数患者诱导治疗方案中含沙利度胺或来那度胺，而IFM研究中诱导方案均不含这两种药物。此外，两项研究均显示来那度胺维持治疗增加了SPM的发生率，这与来那度胺和美法仑的同时或序贯应用也有一定关系。
另外一项RV-MM-PI-209研究也显示ASCT后来那度胺维持治疗可使患者获益。该研究将接受ASCT或美法仑、泼尼松、来那度胺（MPR）巩固治疗的患者随机分到来那度胺维持治疗或无维持治疗组，结果显示来那度胺维持治疗可显著提高PFS（41.9个月和21.6个月，P<0.001），但3年OS率相似（88.0 %和79.2 %，P=0.14）[9]。
两项临床试验对硼替佐米在MM维持治疗中的作用进行了评估。HOVON-65/GMMG-HD4 Ⅲ期临床试验将827例新诊断为MM的患者随机分到硼替佐米、多柔比星、地塞米松（PAD）或长春新碱、多柔比星、地塞米松（VAD）两种不同诱导方案组，两组均接受HDC联合ASCT。随后，PAD组患者2年内每两周接受1次硼替佐米维持治疗，VAD组则进行2年的沙利度胺维持治疗。中位随访41个月，PAD诱导-ASCT-硼替佐米维持治疗组较VAD诱导-ASCT-沙利度胺维持治疗组PFS延长（中位PFS期：35个月和28个月，P=0.002），5年OS率相近（61 %与55 %），而多因素分析显示，PAD诱导-ASCT-硼替佐米维持治疗可使OS获益（P=0.049）[10]。但是，上述研究设计的立足点并非为评价维持治疗，因此无法区分PAD诱导-ASCT-硼替佐米维持治疗组的生存获益是来自诱导治疗还是维持治疗。另一项二次随机Ⅲ期临床试验显示硼替佐米和沙利度胺（VT）维持治疗（硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，每3个月进行1次，沙利度胺100 mg/d，共3年）与沙利度胺单药维持治疗（100 mg/d，共3年）相比PFS期显著延长，但对OS并无影响；同时观察到VT组有33 %的患者需要减低剂量[11]。这两项临床试验表明硼替佐米可作为MM维持治疗的备选方案，但硼替佐米的给药方式均为静脉注射，毒性较明显，尤其是神经系统毒性。尚需后续研究对此进行改进，评估硼替佐米皮下注射的安全性，从而减少因毒性导致的治疗中断。
目前还有一些试验也在评估来那度胺与其他新药联合能否提高维持治疗疗效，如联合蛋白酶体抑制剂卡非佐米（FORTE；ClinicalTrials.gov identifier NCT02203643）或ixazomib（GEM2014MAIN；clinicaltrialsregister.eu：EudraCT 2014-000554-10）。也有临床试验，如IFM/HOVON MMY-3006试验正在评估单克隆抗体daratumumab（ClinicalTrials.gov identifier NCT02541383）作为维持治疗的疗效。
除长期维持治疗外，ASCT后也可进行短期的巩固治疗。目前有很多巩固治疗方案，包括：（1）硼替佐米每周1次，应用6周。北欧骨髓瘤研究小组的一项涉及370例MM患者的Ⅲ期临床试验显示，与不进行巩固治疗相比，硼替佐米巩固治疗可提高移植后缓解率，分别有57 %和36 %的患者疗效从部分缓解（PR）改善为非常好的部分缓解（VGPR）及以上（P=0.007），且可使PFS延长（27个月和20个月，P=0.05）[12]。（2）2个疗程硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）方案[13,14,15]。其中，意大利骨髓瘤网络的一项Ⅲ期临床试验将患者随机分至VTD或沙利度胺联合地塞米松（TD）诱导治疗组，随后接受双次ASCT，再以相同方案进行移植后巩固治疗，发现巩固治疗前两组完全缓解（CR）/接近完全缓解（nCR）率相近（63.1 %与54.7 %），但巩固治疗后VTD组CR/nCR率显著提高（73.1 %与60.9 %）；从巩固治疗开始计算VTD组3年PFS率明显提高（分别为60 %和48 %，P=0.042）[14]。（3）2个疗程来那度胺方案。IFM的一项Ⅲ期临床试验显示2个疗程来那度胺巩固治疗可提高CR或VGPR，由巩固治疗前的58 %提高到69 %（P<0.001）[7]。（4）2个疗程硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRD）方案。Roussel等[16]的一项Ⅱ期临床试验显示VRD巩固治疗可使缓解率和PFS获益，其中50 %的患者达到CR，58 %的患者在巩固治疗后MRD阴性，3年PFS率预期为77 %。欧洲组间试验（EMN-02，ClinicalTrials.gov identifier NCT01208766）也正在对2个周期VRD巩固治疗或无巩固治疗进行评估。（5）二次移植。近期一项回顾性分析显示对于具有高危细胞遗传学以及诱导治疗后未达CR的患者，二次ASCT比单次ASCT获益更大，PFS（42个月和21个月，P=0.006）和OS显著延长（5年生存率分别为70 %和17 %，P<0.001）[17]。（6）其他。美国一项正在进行的StAMINA试验（BMT CTN 0702；ClinicalTrials.gov identifier NCT01109004）将患者随机分到无巩固治疗组、4个疗程VRD巩固治疗组、2次ASCT组，这项试验结果将为移植后巩固治疗的地位提供关键证据。IFM/HOVON（MMY-3006）研究将对VTD诱导及巩固治疗的基础上联合CD38单克隆抗体daratumumab的作用进行评估。此外，值得一提的是，二代/三代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及单克隆抗体等可能会使巩固治疗的时间在现今2个周期的基础上进一步延长。随着新药的上市，巩固治疗方案也将日趋丰富。
文献[18,19]对来那度胺在MM持续治疗中的作用进行评估，结果均显示来那度胺持续治疗可延缓疾病复发。MM-015研究对MPR后予以来那度胺维持治疗（MPR-R）或仅用MPR治疗以及仅用美法仑-泼尼松（MP）治疗这3种方案进行比较。结果显示MPR-R方案的中位PFS期为31个月，显著高于MPR组（14个月）或MP组（13个月）（均P<0.001）；SPM的发生率分别为7 %、7 %和3 %。亚组分析显示PFS的最大生存获益出现于65~75岁患者，而非75岁以上高龄患者（P=0.001）[18]。FIRST研究将1 623例新诊断MM患者随机分到来那度胺与低剂量地塞米松（Rd）持续治疗组（治疗至疾病进展）、Rd固定疗程数治疗组（18个疗程）、美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT）固定疗程数治疗组（18个疗程）。结果发现Rd持续治疗较Rd固定疗程治疗和MPT固定疗程治疗有着更长的PFS期（分别为25.5、20.7和21.2个月，均P<0.001）、更长的疾病缓解持续时间（分别为35、22.1和22.3个月，均P<0.001）、更长的到下次治疗时间（分别为39.1、28.5和26.7个月，均P<0.001）；与MPT固定疗程相比有着更高的4年OS率（59 %和51 %，P=0.02），但与Rd18相比4年OS率差异无统计学意义（59 %和56 %，P=0.31）。同时观察到Rd持续治疗较Rd18、MPT，感染发生率轻度增加（分别为29 %、22 %和17 %），但SPM发生率降低（分别为3 %、6 %和5 %）[19]。表明Rd较MPR-R更加安全。
两项研究对沙利度胺在MM持续治疗中的作用进行了评估，总体来看其疗效与来那度胺持续治疗相当，但来那度胺方案的长期耐受性更胜一筹[20,21]。HOVON-87的一项Ⅲ期试验对MPT诱导治疗后使用沙利度胺维持治疗（MPT-T）与MPR诱导治疗后使用来那度胺维持治疗（MPR-R）进行比较，结果显示两组PFS期（20和22个月，P=0.14）与OS（49和50个月，P=0.11）接近，但3级周围神经炎的发生率在MPT-T组达15 %，而MPR-R组仅1 %[20]。美国东部肿瘤协作组的一项临床试验（ECOG-E1A06）也观察到了类似的结果[21]。
有研究对硼替佐米在MM持续治疗中的作用进行了评估。在一项Ⅲ期临床试验中，试验组采用硼替佐米、美法仑、泼尼松、沙利度胺（VMPT）联合诱导治疗，后予VT方案维持治疗2年（VMPT-VT），对照组采用标准硼替佐米、美法仑、泼尼松（VMP）9个疗程化疗且无维持治疗。结果显示与VMP组相比，VMPT-VT组有着更长的PFS（35.3和24.8个月，P<0.001）、到下次治疗时间（46.6和27.8个月，P<0.001）以及更高的5年OS率（61 %和51 %，P=0.01）[22,23]。GEM2005MAS65试验将接受VMP或VTP（硼替佐米、沙利度胺、泼尼松）6个疗程诱导治疗后的MM患者随机分到硼替佐米联合泼尼松（VP）或沙利度胺（VT）治疗组，维持治疗最多3年。结果显示硼替佐米持续治疗将CR率从24 %提高到了42 %（VP组和VT组分别为39 %和46 %），但两组PFS差异无统计学意义（VP组和VT组分别为32和39个月，P=0.1）[24,25]。
此外，目前还有几项正在进行的Ⅲ期临床试验对Rd单独与Rd联合另一种新药持续治疗的作用进行评估。这些新药包括elotuzumab（ELOQUENT-1临床试验；ClinicalTrials.gov identifier NCT01335399）、ixazomib（TOURMALINE-MM2临床试验；clinicaltrialsregister.eu：EudraCT2013-000326-54）及daratumumab（ClinicalTrials.gov identifier NCT02252172）。美国国家癌症研究所资助的一项Ⅲ期临床试验（ClinicalTrials.govidentifier NCT00644228）将有助于明确在Rd持续治疗的初期加入硼替佐米是否可进一步提高PFS。这些研究结果将有助于更进一步认识持续治疗的作用。
对于适合移植的MM患者，巩固治疗和维持治疗是一个快速发展的领域，但巩固治疗在MM中的地位目前还不明确。一方面由于巩固治疗持续时间较短，较难评估其对OS的影响。另一方面巩固治疗与长疗程诱导治疗孰优孰劣也难以判断。同样，虽目前有关MM移植后维持治疗的研究日益增多，但至今对维持治疗的持续时间尚无定论。依据目前对骨髓瘤生物学特性及MRD的理解，倾向于维持直至疾病进展，同时权衡治疗安全性、便利性和经济费用。目前已有一些临床试验正在对维持治疗的持续时间进行评估，从1~3年或直至疾病进展不等。如前述StAMINA试验中所有患者均接受3年的来那度胺维持治疗。在IFM和DFCI的一项正在进行的Ⅲ期床试验中，IFM组（clinicaltrialsregister.eu：EudraCT2009-016871-32）患者接受来那度胺维持治疗1年，DFCI组（DFCI 10-106：ClinicalTrials.gov identifier NCT01208662）患者则接受来那度胺持续应用至疾病进展。值得肯定的是，将来随着一些新药的陆续上市，巩固治疗和维持治疗在用药选择和治疗持续时间方面也将更加个体化。
对于不适合移植的MM患者，新药持续治疗可抑制MRD，使患者获益，至少是PFS获益，从而改变传统的疾病"缓解-复发"循环模式。FIRST研究结果标志着从以烷化剂为基础的固定疗程方案到不含烷化剂方案持续治疗的策略性转变。同时，若干临床试验正在评估Rd联合其他新药方案的疗效。这些均提示我们对新诊断MM患者的治疗策略正转向慢性、长期化治疗。
利益冲突 无
