肺癌是人类发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，多数患者确诊时已处于中晚期。以铂类药物为基础的双药联合化疗用于中晚期非小细胞肺癌的一线治疗，有效率为25%~30%，5年生存率约5%。最近美国胸科医师学会（ACCP）报道局限期小细胞肺癌中位生存期为18~24个月，5年生存率为20%~25%，而广泛期患者中位生存期仅为9~10个月，2年生存率约10%。目前肺癌经验性化疗效果停滞于平台期，各种预测化疗药物敏感性的分子标志物具有广泛的临床应用前景。国内外多项研究表明肿瘤组织剪切修复交叉互补基因1（ERCC1）、拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）、核糖核苷还原酶M1（RRM1）、β3微管蛋白（β3-tubulin）及胸苷酸合成酶（TS）蛋白表达水平的异常可能与肺癌对药物的敏感性密切相关，检测肺癌组织中ERCC1、TOPOⅡ、RRM1、β3-tubulin及TS蛋白表达水平，探讨其与患者临床病理特征的关系非常重要。本研究检测了肺癌患者穿刺、纤维支气管镜及术后组织标本中ERCC1、TOPOⅡ、RRM1、β-tubulin及TS蛋白表达水平，分析其与患者性别、年龄、病理类型等的关系。

研究表明ERCC1为铂类治疗的生物标志物^[1,2]。TOPOⅡ是DNA复制和转录所需要的基本核酶，有研究表明细胞内TOPOⅡ水平直接影响化疗药物的抗肿瘤活性^[3]，其靶点水平越高，对抗癌药物的敏感性越高，其含量和活性的降低可导致肿瘤细胞的耐药。RRM1是核糖核苷酸还原酶的调控亚基，也是吉西他滨的分子靶点，RRM1低表达的患者较高表达者有更长的生存期。β-tubulin的表达与作用于微管类的药物化疗敏感性显著相关，β3-tubulin表达增加可导致微管的动态不稳定性增加，与紫杉醇和长春瑞滨不敏感有关。TS是一个重要的DNA合成关键酶，其作用在于限制制造DNA合成所需要的胸腺嘧啶核苷酸生成速度。培美曲塞是一个叶酸和其他抗代谢物的类似体，能同时抑制多种叶酸依赖性酶，其中最重要的是TS、DHFR和GARFT三种。由于培美曲塞在非小细胞肺癌一线、二线及维持治疗中获得了广泛应用，以TS为分子标志物的临床研究越来越多^[3]。

本研究分析了ERCC1、TOPOⅡ、RRM1、β3-tubulin及TS在肺癌患者组织中的表达特征及其与病理类型的关系，其中小细胞肺癌患者较少（24例），多数为非小细胞肺癌。国内周彩存等^[4]研究显示在非小细胞肺癌中ERCC1阳性表达率为35%（22/63），低于本研究的61.86%，可能与样本量差异大有关。本研究显示TOPOⅡ的阳性表达率最高，为91.06%；与Galimberti等^[5]研究中TOPOⅡ表达82%~94%的结论相似。而Yan等^[6]报道TOPOⅡ在Ⅰ~Ⅲ期术后非小细胞肺癌中的表达率为22.5%，分析原因可能是该研究中肺癌患者为Ⅰ~Ⅲ期，检测标本来自术后组织，而本研究含各期肺癌患者，多数为Ⅲ~Ⅳ期，检测标本多来自穿刺活检组织。本研究中RRM1和β3-tubulin阳性表达率与文献[7]报道相近。本研究显示TS阳性表达率为70.44%，而Zhao等^[8]研究显示术后非小细胞肺癌患者的TS表达率为57.4%。

近年研究显示，某种肿瘤基因及蛋白质改变仅发生于特定的组织学亚型，在鳞状细胞癌中许多蛋白质表达水平与肺腺癌不同，导致接受特异药物治疗的效果有差异^[9]，比如表皮生长因子受体（EGFR）基因突变主要见于腺癌，在鳞状细胞癌中较少，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有效。铂类化疗药物与DNA双链形成共价交联，并与DNA绑定形成铂-DNA加合物，使得DNA双链修复失能，导致细胞死亡。ERCC1是DNA修复的重要因子之一，而DNA修复参与了铂类药物耐药的形成，ERCC1表达增高及其多态性均与铂类耐药有关，用药物干预或基因封闭技术抑制ERCC1表达能在一定程度上逆转铂类耐药。目前多数研究显示ERCC1在鳞状细胞癌中表达高于腺癌，可能部分解释了临床中鳞状细胞癌患者应用含铂双药化疗有效率略差于腺癌的原因。Toffart等^[10]报道β3-tubulin在腺癌中表达显著增高，而本研究结果显示其在腺癌中略高。Sun等^[7]研究显示β3-tubulin在低分化组织中表达明显高于高分化组织，提示β3-tubulin阳性与不良预后相关，β3-tubulin与临床疗效及预后的关系有待进一步研究。TS阳性表达率在鳞状细胞癌中低于腺癌，与日本2 621例大样本研究结果一致^[11]，体外实验表明肺癌组织中TS高表达将降低其对培美曲塞的敏感性，由此部分解释了为何培美曲塞在非鳞状细胞肺癌患者中有更好的疗效^[12]。张莉等^[13]研究显示TOPOⅡ在鳞状细胞癌中表达高于腺癌，与本研究结果一致。本研究发现，TOPOⅡ鳞状细胞癌以强阳性表达为主，腺癌以弱阳性表达为主，目前相关研究报道尚少，需进一步研究TOPOⅡ与病理类型、分级、分期及临床预后的关系。

通过对临床样本进行化疗药物敏感基因表达的免疫组织化学研究，我们发现ERCC1和TOPOⅡ表达与肺癌病理类型有关，且ERCC1、TOPOⅡ、RRM1、β3-tubulin及TS表达之间无相关性，提示病理学诊断及相关标志物检测对于临床化疗方案的选择可能具有更深入的指导作用。进一步研究各标志物在细胞及分子水平的相互作用具有重要临床意义，药物敏感基因表达特征对化疗敏感性的潜在预测价值仍然有待深入研究。