观察八宝丹胶囊联合肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗巴塞罗那分期（BCLC分期）B期原发性肝癌的临床疗效。
收集2010年5月至2013年3月就诊于福建省肿瘤医院介入科的BCLC分期B期且不能手术的原发性肝癌患者32例作为治疗组，按照配对研究方法选取同期行单纯TACE治疗的BCLC分期B期原发性肝癌患者64例作为对照组。治疗组采用TACE联合八宝丹胶囊进行治疗；对照组采用单纯TACE治疗。比较两组肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、总生存（OS）时间、TACE后1周肝功能变化及栓塞后综合征的差异。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法进行检验。
治疗组和对照组TACE术后1.5个月的ORR分别为75.0%、81.3%（P=0.477）；中位TTP分别为8.9个月（95% CI 3.1~14.7个月）、5.5个月（95% CI 4.3~6.7个月）（P=0.048）；中位OS时间分别为16.0个月（95% CI 8.0~24.0个月）、12.0个月（95% CI 11.0~13.0个月）（P=0.159）。对照组TACE术后血清丙氨酸氨基转移酶升高明显，与治疗组比较，差异有统计学意义（P=0.018）。治疗组第1次TACE术后，美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准2级以上疼痛的发生率低于对照组，两组差异有统计学意义（P=0.019）。
八宝丹胶囊联合TACE治疗中晚期肝癌，可在一定程度上减少TACE术后疼痛的发生，改善术后肝损害，延长术后疾病进展时间。
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肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的主要治疗手段[1]。虽然TACE能为中晚期肝癌患者带来明显的生存获益，但由于其很难达到根治性治疗的效果，术后易复发，不良反应明显，长期疗效有待提高。因此，发挥多学科优势的综合治疗是目前提高原发性肝癌治疗效果的最有效途径。尽管目前尚未获得中药治疗肝癌可明确延长生存期的高级别循证医学证据，但已有文献[2,3]报道介入治疗联合中药有可能进一步延长不可手术原发性肝癌患者的生存期。我们回顾性分析32例采用TACE联合八宝丹胶囊治疗的不可手术切除的巴塞罗那分期（BCLC分期）B期原发性肝癌患者的临床疗效，现报道如下。
以2010年5月至2013年3月就诊于我科的BCLC分期B期不能手术的原发性肝癌患者32例为治疗组，患者均接受至少1次TACE治疗，同时于TACE治疗第1天开始口服八宝丹胶囊2周。按照1∶2的比例选取同期单纯行TACE治疗的BCLC分期B期原发性肝癌患者64例作为对照组。两组患者均为同一组人员进行TACE。所有患者符合《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》中临床诊断标准[4]或有明确病理学诊断。
治疗组于TACE治疗第1天开始口服八宝丹胶囊（0.3 g/粒，厦门中药厂），2粒/次，2次/d，连续服用14 d。TACE术中化疗方案为奥沙利铂100~200 mg、脱氧氟尿苷0.5~1.0 g；TACE术中以奥沙利铂50 mg∶碘化油5 ml∶5%葡萄糖0.5 ml的配置比例制成碘化油乳剂，碘化油最大剂量20 ml，如肿瘤巨大，20 ml碘化油不能完全充填肿瘤血管，则补充明胶海绵颗粒若干，直至肿瘤供养血管近端出现造影剂淤滞现象，栓塞采用超选择插管法。其余化疗药分别在肝总动脉及肝固有动脉灌注。对照组单纯行TACE治疗。两组TACE术后常规给予相同的保肝对症支持治疗。术前3 d内及术后7 d常规进行实验室检查；术后45 d左右复查影像学，并开始第2次TACE治疗。如果TACE术后6个月内出现疾病进展，有TACE治疗指征，则二线TACE术中用药改为洛铂50 mg、表柔比星30 mg。
观察指标为肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、总生存（OS）时间、TACE术后1周的肝功能变化及栓塞后综合征，随访截至2016年9月1日。参照改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）[5]：所有目标病灶动脉期增强显影均消失为完全缓解（CR）；目标病灶（动脉期增强显影）直径总和缩小≥30%为部分缓解（PR）；缩小未达PR或增大未达进展（PD）为稳定（SD）；目标病灶（动脉期增强显影）直径总和增大≥20%或出现新病灶为PD；ORR以TACE术后1.5个月达到CR及PR的例数之和计算。栓塞后综合征参照美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准3.0版（CTCAE 3.0）分级。TTP定义为疾病诊断明确至PD的时间。OS定义为疾病诊断明确到患者死亡或随访截止的时间。全组病例中有4例失访，失访率为4.2%。
应用SPSS 13.0统计软件分析数据，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料满足正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用t检验。生存分析采用Kaplan-Mei-er法，并进行Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
治疗组和对照组均属于BCLC分期B期原发性肝癌患者。治疗前两组患者年龄、性别、乙型肝炎表面抗原（HbsAg）感染、肝功能分级、肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）水平等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1），具有可比性。
肝动脉栓塞化疗联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯肝动脉栓塞化疗（对照组）治疗原发性肝癌患者一般资料比较
肝动脉栓塞化疗联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯肝动脉栓塞化疗（对照组）治疗原发性肝癌患者一般资料比较
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄（岁， ±s） | HbsAg阳性（例） | AFP（例） | Child⁃Pugh分级（例） | 肿瘤最大径（cm， ±s） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | <400 ng/ml | ≥400 ng/ml | A | B | |||||
| 治疗组 | 32 | 30 | 2 | 53.3±2.1 | 28 | 14 | 18 | 29 | 3 | 12.8±0.7 |
| 对照组 | 64 | 59 | 5 | 50.9±1.7 | 58 | 36 | 28 | 56 | 8 | 12.5±0.4 |
注：HbsAg为乙型肝炎表面抗原；AFP为甲胎蛋白
Kaplan-Mei-er法，并进行Log-rank检验。以P<0.05第1次TACE术后45 d复查CT及磁共振成像（MRI）评价近期疗效，两组均无CR病例（表2）。治疗组ORR为75.0%，对照组ORR为81.3%，两组差异无统计学意义（χ2=0.197，P=0.477）。
两组原发性肝癌患者肝动脉栓塞化疗术后45 d疗效评价结果比较（例）
两组原发性肝癌患者肝动脉栓塞化疗术后45 d疗效评价结果比较（例）
| 组别 | 例数 | CR | PR | SD | PD |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 32 | 0 | 24 | 7 | 1 |
| 对照组 | 64 | 0 | 52 | 9 | 3 |
注：治疗组为肝动脉栓塞化疗联合八宝丹胶囊；对照组为单纯肝动脉栓塞化疗；CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为稳定；PD为进展
治疗组和对照组患者共行介入治疗278例次，平均例次分别为（3.1±0.3）次和（2.8±0.3）次，差异无统计学意义（t=0.636，P=0.526）。治疗组中位TTP为8.9个月（95% CI 3.1~14.7个月），对照组中位TTP为5.5个月（95% CI 4.3~6.7个月），两组差异有统计学意义（χ2=3.895，P=0.048）。
至随访截止日期，96例患者中92例死亡，4例失访。治疗组中位OS时间为16.0个月（95% CI 8.0~24.0个月），对照组中位OS时间为12.0个月（95% CI 11.0~13.0个月）。治疗组1、2、3年生存率分别为68.8%、36.1%、15.0%；对照组1、2、3年生存率分别为41.9%、17.7%、9.7%。两组整体生存率比较差异无统计学意义（χ2=1.983，P=0.159）。
两组治疗前后血浆清蛋白（ALB）、血清总胆红素（TBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及其差值差异均无统计学意义（均P>0.05）。但两组术后丙氨酸氨基转移酶（ALT）及其差值差异有统计学意义（均P<0.05），提示治疗组肝功能恢复优于对照组（表3）。
TACE联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯TACE（对照组）治疗原发性肝癌患者术后肝功能比较（
±s）
TACE联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯TACE（对照组）治疗原发性肝癌患者术后肝功能比较（±s）
| 组别 | 例数 | ALB（g/L） | TBIL（μmol/L） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TACE术前 | TACE术后7 d | 差值 | TACE术前 | TACE术后7 d | 差值 | ||
| 治疗组 | 32 | 36.9±0.7 | 31.6±0.7 | 5.1±1.0 | 18.9±1.8 | 20.4±2.0 | -1.6±1.9 |
| 对照组 | 64 | 35.4±0.6 | 28.8±0.6 | 6.2±0.6 | 21.7±1.9 | 26.3±2.0 | -4.6±2.1 |
| t值 | 1.616 | 2.573 | -0.328 | -0.943 | -1.893 | 0.923 | |
| P值 | 0.110 | 0.012 | 0.744 | 0.348 | 0.061 | 0.358 | |
| 组别 | 例数 | ALT（U/L） | AST（U/L） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TACE术前 | TACE术后7 d | 差值 | TACE术前 | TACE术后7 d | 差值 | ||
| 治疗组 | 32 | 55.4±5.8 | 59.7±5.6 | -2.9±5.7 | 85.7±19.1 | 66.3±6.4 | 19.4±15.9 |
| 对照组 | 64 | 57.4±5.4 | 87.9±9.9 | -30.5±11.4 | 63.2±4.8 | 83.8±16.4 | -20.7±14.9 |
| t值 | -0.231 | -1.861 | 2.158 | 1.499 | -0.739 | 1.670 | |
| P值 | 0.818 | 0.018 | 0.034 | 0.137 | 0.462 | 0.098 | |
注：TACE为肝动脉栓塞化疗；ALB为血浆清蛋白；TBIL为血清总胆红素；ALT为丙氨酸氨基转移酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶
两组患者第1次TACE术前均无CTCAE 2级以上疼痛。第1次TACE术前伴疼痛的患者，治疗组与对照组分别有6例和10例，差异无统计学意义（P>0.05），有疼痛的患者术前均予对症止痛治疗，TACE术中不作预防性镇痛处理。治疗组第1次TACE术后发生CTCAE 2级以上疼痛的例数少于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。两组CTCAE 2级以上发热、恶心、呕吐差异均无统计学意义（均P>0.05）。
肝动脉栓塞化疗联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯肝动脉栓塞化疗（对照组）治疗原发性肝癌患者术后栓塞综合征比较（例）
肝动脉栓塞化疗联合八宝丹胶囊（治疗组）和单纯肝动脉栓塞化疗（对照组）治疗原发性肝癌患者术后栓塞综合征比较（例）
| 组别 | 例数 | 疼痛（≥2级） | 发热（≥2级） | 恶心（≥2级） | 呕吐（≥2级） |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 32 | 8 | 4 | 4 | 5 |
| 对照组 | 64 | 32 | 18 | 15 | 9 |
| χ2值 | 5.486 | 2.948 | 1.608 | 0.042 | |
| P值 | 0.019 | 0.086 | 0.205 | 0.838 |
根据肝癌BCLC分期与治疗策略，认为TACE是不能手术切除BCLC分期B期肝癌的首选治疗方法[6,7,8]。然而，接受TACE治疗后的原发性肝癌患者，由于栓塞造成肿瘤缺血、缺氧、坏死，导致机体生成大量促肿瘤血管生成因子，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等[9]，成为促进肿瘤复发和转移的重要因素。TACE加重肝损伤[10]、导致或加重肝硬化[11]等进一步限制了其应用。如何克服TACE的局限，进一步提高TACE的疗效，是当前肝癌介入治疗研究的重点。传统中医药治疗肝癌不良反应轻，症状改善较明显，能延缓病情发展，改善生命质量，而且中药常具有多靶点治疗效应，能够在TACE综合治疗中发挥重要辅助作用，有可能减轻TACE的不良反应，进一步提高疗效[12,13]。
TACE术后常见的并发症有肝损伤及栓塞后综合征，如疼痛、发热、恶心、呕吐，均与肿瘤血管栓塞以及化疗药有关。有研究报道，TACE术后中医辨证分型的血瘀证与实热证比例在80%以上[14]，而八宝丹胶囊的主要成分有牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等，主要功效为清利湿热、活血解毒、去黄止痛，能针对性改善TACE术后并发症。本研究结果显示对照组术后丙氨酸氨基转氨酶升高显著高于治疗组（P=0.018）。在栓塞后综合征方面，治疗组术后疼痛的发生率低于对照组（P=0.019）。两组TACE术后≥CTCAE 2级的发热、恶心、呕吐发生率差异无统计学意义（均P>0.05）。提示八宝丹胶囊能改善肝癌TACE术后肝损伤，减轻术后疼痛。也有类似研究认为八宝丹胶囊能改善肝癌TACE术后肝功能，改善生命质量[15,16]。
本研究中治疗组TACE术后中位TTP明显优于对照组。虽然有研究认为八宝丹胶囊能改善中晚期肝癌TACE术后1年生存率[17]，但在本研究中治疗组术后ORR、中位OS时间与对照组比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。研究结果的差异可能与以下因素有关：（1）本研究选择病例为中期肝癌患者，不包含晚期肝癌患者。（2）本研究中未严格按照中医辨证分型给予八宝丹胶囊，可能是限制疗效的因素。（3）样本量少。
总之，八宝丹胶囊联合TACE治疗中晚期肝癌，尽管在ORR、OS方面未发现明显优势，但联合治疗在减轻TACE术后疼痛、改善术后肝损害、延长术后TTP方面有优势。本研究由于样本量少且未按照中医辨证分型，故确切的临床疗效仍需进一步临床验证。
利益冲突 无
