观察调强放疗（IMRT）联合甲磺酸阿帕替尼治疗老年局部晚期贲门腺癌患者的临床效果及对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的影响。
收集2015年1月至2016年4月江苏大学附属徐州医院收治的局部晚期、手术无法切除或不愿手术的老年贲门癌患者46例，按照随机数字表法分为对照组及观察组各23例。对照组行单纯放疗，观察组放疗第1天开始早餐后口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，直至病情进展或死亡。
观察组治疗总有效率为92%（19/23），对照组为60%（10/23），差异有统计学意义（χ2=5.86，P<0.05）。治疗后两组VEGFR水平均下降，观察组下降更明显，差异有统计学意义[（76.3±4.9）比（55.0±2.3）pg/ml，t=3.93，P<0.05]。常见的不良反应为血液学不良反应和胃肠反应，两组胃肠反应发生率均为83%，血液学不良反应发生率均为100%，差异均无统计学意义（均P>0.05）；观察组出现高血压、蛋白尿、皮疹，两组均未出现Ⅳ级不良反应。观察组中位无进展生存时间为10个月，对照组为8个月，差异有统计学意义（P=0.01）。
IMRT联合甲磺酸阿帕替尼治疗老年局部晚期贲门癌患者有效且耐受性好。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
贲门癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，患者就诊时多数为晚期，5年生存率低，治疗方式首选手术及术后辅助放化疗。老年患者由于基础疾病多，体质差，手术风险大，术后死亡率较年轻患者明显增高，故局部晚期老年贲门癌患者的治疗一般以放化疗为主。传统的化疗以铂类、氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉类化疗药物为主，特异性较差，不良反应大。联合放化疗不良反应更加明显，多数患者难以耐受。近年来，靶向治疗在晚期贲门癌治疗方面取得了一定的疗效，延长了患者生存期。血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂阿帕替尼由于疗效显著且不良反应较轻，在贲门癌及胃癌治疗中得到广泛应用，但老年贲门癌患者采用调强放疗（IMRT）联合靶向治疗鲜见报道。本研究采用IMRT联合甲磺酸阿帕替尼治疗局部晚期老年贲门癌患者，取得了一定的疗效，现报道如下。
入组标准：（1）组织学或细胞学病理检查证实为贲门腺癌；（2）未接受过放化疗的老年患者；（3）患者拒绝手术及化疗；（4）既往无其他肿瘤病史，无严重内科疾病和主要器官功能障碍；（5）患者预计生存时间>3个月。排除标准：（1）恶病质，预计生存期短；（2）合并心、肺等器官严重基础疾病；（3）不能饮水或有食管、胃穿孔征象。
收集2015年1月至2016年4月江苏大学附属徐州医院收治的46例局部晚期老年贲门腺癌患者，其中男性26例，女性20例；年龄70~84岁，平均（75±10）岁。经腹部增强CT、病理检查证实为局部晚期贲门癌，分期为T3~4 N0~1，病理类型均为腺癌。患者Karnofsky评分≥60分。按照随机数字表法分为单纯放疗组（对照组）23例及IMRT联合甲磺酸阿帕替尼组（观察组）23例。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
放疗时患者均采用热塑高分子体膜固定体位，6 MV X线IMRT，放疗前2 h禁食，口服500 ml 0.9%氯化钠注射液使胃显影。对照组行单纯放疗，肿瘤靶区（GTV）勾画：增强CT所见贲门部肿块及胃周转移淋巴结。临床靶区（CTV）勾画：GTV前后左右外放0.5 cm，上下外放1.0 cm，尽量避开周围正常组织，不做淋巴引流区预防性照射。计划靶区（PTV）为CTV外放0.5 cm，95%等剂量曲线包绕靶区边缘。放射剂量（DT）：总剂量54 Gy，每天1次，每次照射1.8 Gy，共照射30次，每周一至周五放疗。观察组放疗方法同对照组，放疗同时口服甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司），每天早餐后服用，500 mg/d。放疗结束后继续口服阿帕替尼500 mg/d直至病情进展或死亡。治疗期间给予抑酸、护胃和止吐等对症处理，每周复查血常规、血压，每2周复查肝、肾功能及尿、便常规等，根据复查结果进行对症处理。两组VEGFR的检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA），分别在治疗前和治疗后1个月抽取空腹静脉血5 ml并及时分离血清，严格按照操作说明书进行检测。
按实体瘤疗效评价标准（RECIST）及VEGFR变化情况评价近期疗效，放疗结束后3个月行增强CT评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以CR+PR计算有效率（RR）。不良反应评价依据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE，3.0版）。
对所有患者进行电话随访，无进展生存（PFS）时间从放疗结束之日起开始计算，终止日期为疾病进展或因任何原因死亡的时间。随访截至2017年4月1日。
采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
放疗结束后3个月评价疗效，对照组23例患者中，CR 1例，PR 9例，SD 4例，RR为60%（10/23）。观察组23例患者中，CR 3例，PR 16例，SD 2例，RR为92%（19/23）。两组RR比较差异有统计学意义（χ2=5.85，P<0.05）。
治疗前后两组患者VEGFR水平均下降，观察组下降更为明显（P<0.001），进一步提示观察组的治疗方式对肿瘤生长的抑制作用更为显著（表1）。
单纯调强放疗（对照组）和调强放疗联合阿帕替尼（观察组）治疗老年晚期贲门癌患者治疗前后血管内皮生长因子受体（VEGFR）水平比较（ng/L，
±s）
单纯调强放疗（对照组）和调强放疗联合阿帕替尼（观察组）治疗老年晚期贲门癌患者治疗前后血管内皮生长因子受体（VEGFR）水平比较（ng/L，±s）
| 组别 | 例数 | 血清VEGFR水平 | t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | ||||
| 对照组 | 23 | 107.6±4.7 | 76.3±4.9 | 4.601 | <0.001 |
| 观察组 | 23 | 111.5±5.8 | 55.0±2.3 | 9.027 | <0.001 |
| t值 | 0.526 | 3.938 | |||
| P值 | 0.602 | <0.001 | |||
46例患者治疗过程中主要不良反应为消化道及血液学不良反应，其中胃肠反应发生率两组均为82.6%，血液学不良反应发生率均为100.0%，两组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。观察组出现高血压、皮疹、蛋白尿，但都为0~Ⅱ级，经对症支持治疗后，均顺利按计划完成治疗。所有患者未出现Ⅳ级不良反应，无治疗相关性死亡（表2）。
单纯放疗（对照组）和调强放疗联合阿帕替尼（观察组）治疗老年局部晚期贲门癌患者的不良反应比较（例）
单纯放疗（对照组）和调强放疗联合阿帕替尼（观察组）治疗老年局部晚期贲门癌患者的不良反应比较（例）
| 组别 | 例数 | 恶心、呕吐 | 腹泻 | 白细胞下降 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | ||
| 观察组 | 23 | 16 | 3 | 0 | 0 | 8 | 1 | 0 | 0 | 20 | 2 | 1 | 0 |
| 对照组 | 23 | 15 | 4 | 0 | 0 | 8 | 1 | 1 | 0 | 19 | 3 | 1 | 0 |
| 组别 | 例数 | 血红蛋白下降 | 胃出血 | 胃穿孔 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | ||
| 观察组 | 23 | 20 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| 对照组 | 23 | 19 | 3 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 0 | 0 |
所有病例均能完成随访，1年随访率为100%。对照组中位PFS时间为8个月，1年生存率为8.7%；观察组中位PFS时间为10个月，1年生存率为30.4%。两组中位PFS时间及1年生存率相比差异具有统计学意义（P=0.016，P<0.05）（图1）。
临床上绝大多数贲门癌患者因确诊时病期较晚，只有30%~50%患者有手术切除的可能[1]。中晚期贲门癌患者的主要临床表现为进食梗阻，老年患者尤为明显，治疗上以保守治疗为主，放疗可以缓解患者临床症状[2]。IMRT在剂量分布及正常组织保护上优于三维适形放疗（3D-CRT）。对于局部晚期贲门癌，IMRT计划较3D-CRT计划有明显的靶区剂量分布优势，同时可以减少脊髓、肝脏和左肾等正常器官的受照剂量[3]。本研究采用IMRT治疗后两组患者均取得了一定疗效，但贲门癌多为腺癌，加之贲门部活动度较大，照射的精准度受到一定限制，单纯放疗效果不够理想。
同步放化疗代替单纯放疗可以提高患者PFS率和远期生存率[4]，但不良反应较重。INT0116研究结果显示，在贲门癌术后同步放化疗的患者中，17%因不良反应而终止同步放化疗[5]。实际临床工作中发现，老年患者常无法耐受同步治疗，对于老年患者，除了注重疗效外还应该考虑不良反应较小的治疗模式。
近年来，放疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗恶性肿瘤取得了较好的疗效[6]。任萍[7]研究放疗同步吉非替尼250 mg靶向治疗老年局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC），结果显示，同步治疗组的5年生存率（70.4%）高于单纯放疗组（29.6%），不良反应发生率（18.5%）低于单纯放疗组（48.1%）。无患者因不良反应而终止治疗。这些研究结果提示，放疗联合靶向药物治疗肿瘤效果好，不良反应相对较轻，临床可行。
阿帕替尼是治疗晚期贲门癌、胃癌的小分子TKI，其能与VEGFR等配体结合，抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤生长。阿帕替尼在胃癌治疗中应用最多，一项关于阿帕替尼作为三线方案用于晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[8]结果显示，口服阿帕替尼850 mg/d组与对照组（安慰剂）相比，中位总生存（OS）时间（195 d比140 d）及PFS时间（78 d比53 d）均延长，效果显著。另外，阿帕替尼在肝癌、直肠癌、胶质瘤、乳腺癌临床治疗中均取得良好疗效[9]。目前，许多研究建议阿帕替尼用于治疗二线化疗失败的患者，但阿帕替尼介入肿瘤治疗的时机还在探索中，尤其对于老年患者或很难耐受全身化疗者。我们尝试在老年患者放疗开始时即使用阿帕替尼同步靶向治疗，获得了较为理想的疗效且不良反应可以耐受。阿帕替尼增加放疗敏感性可能的机制包括[10]：（1）降低放射不敏感的S期肿瘤细胞比例，增加放射敏感的G2/M期细胞数量；（2）抑制瘤细胞损伤的修复，固化放射损伤作用；（3）抑制VEGFR信号转导系统多环节的磷酸化，减少瘤细胞增殖和再增殖；（4）抑制肿瘤新生血管形成，降低其局部侵袭力及远处转移力。其具体机制还需进一步研究。
VEGF/VEGFR通路可促使癌组织血管密度增高、血管侵犯、淋巴管生成、淋巴结转移、骨髓微转移及远处转移[11,12,13]，靶向VEGF/VEGFR信号转导通路可为治疗和诊断贲门癌、胃癌提供新的途径[14]。李一鑫等[15]研究表明VEGFR在胃癌、贲门癌中广泛表达，并与患者的预后密切相关。我们利用VEGFR表达水平进一步评估疗效，结果显示观察组与对照组治疗后VEGFR水平均下降，且观察组下降更明显。
综上所述，对于老年局部晚期贲门癌患者，调强放疗联合阿帕替尼疗效肯定、安全性好，有望成为新的治疗模式。但本研究样本量较少，观察时间较短，进一步的疗效还有待于大规模临床研究证实。
利益冲突 无
