观察体部立体定向放疗(SBRT)治疗寡转移瘤的临床效果。
回顾性分析2015年7月至2017年7月在南方医科大学附属南海医院住院的恶性肿瘤寡转移患者34例,患者转移灶均≤5个,转移灶最大直径均≤5 cm,且局限于1个转移器官。对所有患者的66个转移灶行SBRT治疗,中位剂量51.8 Gy(48~60 Gy/8~10次)。观察治疗效果、生存情况及不良反应。
中位随访时间11.3个月(3~23个月),局部控制率94.1%(32/34)。中位生存时间14.4个月(95% CI 10.3~18.5)。1年总生存率为69.7%。原发灶控制、未控制者中位生时间分别为17.4、11.4个月,差异有统计学意义(χ2=6.49,P<0.05)。寡转移瘤最大径≤3 cm和>3 cm者中位生存时间分别为17.4、13.0个月,差异无统计学意义(χ2=0.42,P>0.05)。全组不良反应轻,均可耐受,无治疗相关死亡。
SBRT治疗寡转移瘤疗效明确,不良反应轻。SBRT是寡转移瘤患者的较好治疗方式之一。
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随着抗肿瘤治疗方法的迅速发展,肿瘤患者的生存时间越来越长,但出现转移的风险也越来越高。寡转移是介于局部原发灶和广泛远处转移之间的过渡阶段,转移灶数目有限并具有器官特异性。寡转移瘤的治疗主要以局部治疗为主,传统治疗方式包括放疗、手术、粒子植入、消融等等。随着现代放疗技术的发展,特别是体部立体定向放疗(SBRT)的出现与临床应用,为寡转移瘤的治疗提供了一种更为安全、有效的方式。我们采用SBRT治疗寡转移瘤取得较好疗效,现总结如下。
以2015年7月至2017年7月在我院行SBRT且资料完整的34例恶性肿瘤寡转移患者为回顾性分析对象。纳入标准:(1)均经病理组织学检查确诊为转移性晚期肿瘤;(2)经全面影像学检查,转移灶≤5个,转移器官为1个;(3)转移灶最大直径≤5 cm;(4)所有转移瘤必须适合SBRT治疗;(5)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0~2分;预计生存时间>3个月;(6)无主要器官功能障碍,血常规、肝功能、肾功能及心脏功能基本正常;(7)所有患者签署书面知情同意书。排除标准:(1)不能耐受SBRT治疗;(2)转移灶已进行过姑息性放疗或其他局部治疗;(3)怀孕或哺乳期妇女;(4)转移病灶不适合行SBRT治疗。34例患者中男性15例,女性19例;年龄范围31~72岁,中位年龄54岁。ECOG评分0分4例,1分17例,2分13例。原发病灶为肺癌9例,结肠癌6例,鼻咽癌5例,乳腺癌4例,肝癌3例,子宫颈癌2例,其他肿瘤(胰腺神经内分泌肿瘤、恶性黑色素瘤、胃癌、软组织肉瘤、食管癌)5例。寡转移灶1个18例,2个7例,3~5个9例。寡转移瘤位于脑11例,肺7例,肝5例,骨4例,区域淋巴结者3例,其他部位者4例。寡转移瘤最大径≤ 3 cm 22例,>3 cm 12例。原发肿瘤控制者15例,未控制者19例。
患者均取仰卧位,采用热塑体模和(或)真空垫固定,标记体表标志后进行CT扫描,图像通过网络传至Eclipse 11.0治疗计划系统,由高年资放疗医生进行靶区勾画。结合影像学资料,在CT图像上选取合适的窗宽、窗位勾画大体肿瘤体积(GTV),计划肿瘤靶区(PTV)由GTV适当外扩3~8 mm(具体外扩范围视患者病灶的位置、大小来确定)。要求至少95%的处方剂量包绕95%的PTV,危及器官及正常组织剂量限制参考美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)0236号协议。采用锥形束CT(CBCT)系统进行摆位验证,误差控制在3 mm以内。每次治疗前均进行CBCT验证并将验证图像传至Eclipse 11.0治疗计划系统。验证后按计划在瓦里安Trilogy直线加速器上执行SBRT,剂量率1 000 MU/min。剂量分割模式主要根据原发灶病理、转移灶部位、瘤周重要结构等情况而定,一般采用48~60 Gy/8~10次,中位剂量51.8 Gy。放疗期间定期检测血常规、肝肾功能等指标。
包括化学治疗和靶向治疗。全身治疗方案根据原发肿瘤组织学类型来选择,根据治疗实际情况于放疗前、放疗中或放疗后进行。
依据实体瘤评价标准(RECIST 1.1)于放疗前及放疗后2~3个月的影像学资料进行疗效评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),局部控制为CR+PR+SD。总生存(OS)时间定义为SBRT治疗第1天开始至患者死亡或失访。急性不良反应按照RTOG急性放射损伤分级标准和世界卫生组织(WHO)不良反应评价标准进行评价。
采用来院复查或电话等形式对患者进行随访,随访截至2017年11月30日。
采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计数资料用百分率(%)表示,组间比较用χ2检验。生存分析用Kaplan-Meier法,行Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
截至随访结束,全部患者均获随访[100%(34/34)],中位随访时间11.3个月(3~23个月)。34例患者共66个病灶完成SBRT治疗并可进行效果评价。其中CR 10例(29.4%),PR 18例(52.9%),SD 4例(11.8%),PD 2例(5.9%)。局部控制率为94.1%(32/34)。
Kaplan-Meier生存分析显示,全部患者中位生存时间为14.4个月(95% CI 10.3~18.5个月)。1年OS率69.7%(图1)。原发灶控制、未控制者中位生存期分别为17.4、11.4个月,差异有统计学意义(χ2=6.49,P<0.05)。寡转移瘤最大径≤3 cm及>3 cm者中位生存期分别为17.4、13.0个月,差异无统计学意义(χ2=0.42,P>0.05)。
截至随访结束,34例患者中死亡16例,其中死于肿瘤因素12例,死于非肿瘤疾病4例。局部未控和复发是患者死亡的主要原因。
治疗期间全部患者不良反应轻,可耐受,对症处理后均能恢复正常,无治疗相关死亡。
寡转移由Hellman和Weichselbaum[1]于1995年首次提出,被认为是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期,是恶性肿瘤转移过程中介于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段,转移灶数目有限并且转移器官具有特异性[2,3]。寡转移强调局限性肿瘤负荷,与孤立性远处转移相似但又有所不同;转移灶或远处转移脏器数目可为多个,而非局限于单一靶器官的孤立性远处转移。寡转移的转移灶或转移靶器官局限在一定的数目,但是具体数目到目前为止仍有争议,临床研究中通常把转移器官数目限制在3个以内,总转移灶数目限制在5个以内,甚至更少[4]。研究表明,寡转移瘤患者的预后较广泛转移患者好,单个转移灶也较多处转移者预后好。Torok等[5]回顾性分析1 719例接受手术治疗的Ⅰ~Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的随访资料,结果表明,<3个转移灶与>3个转移灶患者的中位生存期分别为12.4个月和6.1个月,其中单个转移灶患者中位OS时间为14.7个月。Dorn等[6]对1 689例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者初治失败后转移病灶数目分层与预后关系进行分析,结果表明,寡转移(<5个)与全身多发转移(>5个)患者的5年OS率分别为59.6%和11.6%,显示寡转移患者与全身多发转移患者相比有更好的生存优势。正是这种有限数量的临床可见转移灶,给临床局部治疗提供了机会。部分寡转移瘤通过局部治疗可提高局部控制率,延长OS时间,甚至有部分晚期肿瘤患者有获得治愈的可能[7]。
晚期恶性肿瘤患者中很大部分处于寡转移状态。因寡转移瘤有相对良好的预后,应考虑积极的局部治疗。既往手术治疗是切除寡转移灶的主要治疗手段,EROTC 40983研究显示,原发灶和转移灶均根治性切除的结直肠癌肝转移患者的5年生存率高达50%[8]。但手术治疗有一定的局限性,包括技术薄弱、患者拒绝治疗、高龄或并发症等诸多原因,临床大部分患者并不适合手术治疗。
随着现代放疗技术与影像技术的发展,放射治疗逐步成为局部治疗的重要方法。SBRT又称为立体定向放射外科(SRS)或立体定向消融放疗(SABR),是放疗界近年来的一项新技术。SBRT是应用单次或少数几次给予靶区高剂量照射的方式,具有分割剂量大、精度高等特点,可使病灶达到100 Gy以上的生物等效剂量(BED),这是传统放疗无法实现的。RTOG 0236研究表明,55例早期不可手术NSCLC(肿块直径<5 cm)患者行3×20 Gy放疗,3年局部控制率及OS率分别为98%和56%,中位生存时间为48个月,死因多为治疗前的其他合并疾病[9]。RTOG 0618研究结果显示,接受3×18 Gy放疗的可手术NSCLC患者4年无病生存(DFS)率和OS率分别为57%和56%,中位OS时间为55.2个月,治疗相关不良反应可接受[10]。SBRT已经成为不能手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的标准治疗方法。对于能够手术的患者,SBRT也逐步成为可以替代手术的一种治疗手段。
在寡转移瘤治疗方面,Gomez等[11]报道了一项多中心随机Ⅱ期临床研究,入组49例经标准一线方案系统性全身治疗后的寡转移患者,随机分配至局部治疗组(对所有病灶给予SBRT、大分割放疗或手术切除)和维持治疗组(化疗或密切观察)。研究显示,局部治疗组和维持治疗组的无进展生存(PFS)时间分别为11.9个月和3.9个月。放射治疗在寡转移瘤治疗中已取得良好的效果。SBRT能减少正常组织放射损伤及避免手术的危险和并发症,提高肿瘤组织的照射剂量及局部控制率,逐渐成为寡转移瘤治疗的重要手段。Baschnagel等[12]对32例肺转移瘤行SBRT治疗,中位照射剂量60 Gy(48~65 Gy)/4~10次,中位随访27.6个月,1、2、3年局部控制率和OS率分别为97%、92%、85%和83%、76%和63%,中位OS时间40个月,无4级以上不良反应,SBRT治疗晚期肺寡转移灶安全有效。Goodman等[13]报道了SBRT治疗81例(共106个病灶)寡肝转移瘤患者的疗效及不良反应,中位放疗剂量为54 Gy,分割次数为3~5次;中位随访时间为33个月,局部控制率为94%,中位生存期为33.6个月,1、2、3、4年生存率分别为89.9%、68.6%、44.0%和28.0%。3级或以上肝脏不良反应发生率为4.9%。该研究结果认为,SBRT可作为一种有效治疗肝寡转移的方法,对比SBRT与手术治疗的Ⅲ期临床研究是必要的。
临床研究中通常把寡转移瘤转移器官数目限制在3个以内,本研究为方便进行SBRT,把转移器官限制在1个,从而更适合进行SBRT治疗。本研究结果表明,SBRT治疗寡转移瘤可取得较好的疗效,1年OS率为69.7%,中位OS时间为14.4个月。有文献[14,15,16,17]报道SBRT治疗寡转移瘤1年OS率达80%以上。本研究较上述报道疗效偏低,可能原因与入组病例较少,入组病例中恶性程度较高的肿瘤所占比例较多,且脑转移、肝转移等致死性内脏器官转移比例偏高有关。寡转移瘤的生存时间与原发肿瘤及转移灶部位的生物学行为相关,本研究中,鼻咽癌、乳腺癌患者的OS时间明显好于黑色素瘤、胃癌及肺癌,寡肺转移、骨转移疗效优于脑转移和肝转移,但由于例数分散,未行进一步研究。寡转移瘤中,原发肿瘤控制者又称为寡复发[4],疗效优于原发肿瘤未控制者[18],本研究结果亦支持此观点。有研究提示转移灶大小亦是预后因素之一[19],本研究显示转移灶≤3cm者的疗效有优于>3 cm者的趋势,但差异无统计学意义,可能与病例数量较少有关。对于寡转移瘤给予积极的局部治疗,可一定程度改善患者的预后及生命质量。
总之,SBRT是治疗寡转移瘤的一种安全、有效的治疗手段,其治疗时间短,放疗不良反应轻,避免了反复摆位造成的患者依从性下降,提高了生命质量。由于本研究病例数较少,观察时间短,SBRT治疗寡转移瘤的最佳适应证、最佳时间剂量分割模式、远期疗效、放疗晚期损伤等有待进一步前瞻性临床研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突