观察大分割调强放疗联合阿帕替尼治疗合并上腔静脉综合征老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效。
回顾性分析江苏大学附属徐州医院2015年2月至2017年12月收治的合并上腔静脉综合征的老年NSCLC患者46例，分为观察组与对照组（各23例）。对照组行单纯大分割放疗，观察组放疗第1天开始同步口服阿帕替尼，比较两组疗效及不良反应。
观察组治疗1周完全缓解率为78.3%（18/23），高于对照组的43.3%（10/23）（χ2=4.60，P<0.05）。观察组有效率为86.9%（21/23），高于对照组的65.2%（15/23）（χ2=4.294，P<0.05）。两组主要不良反应为放射性食管炎、放射性肺炎、白细胞下降，多数为Ⅰ~Ⅱ级，两组不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。观察组1年总生存率为56%，对照组为40%，两组差异有统计学意义（P=0.009）。
大分割调强放疗联合阿帕替尼治疗合并上腔静脉综合征老年NSCLC患者有效，且治疗耐受性良好。
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上腔静脉综合征（SVCS）是由于上腔静脉受压狭窄、阻塞所致的一组临床症候群，80%由肺癌引起。非小细胞肺癌（NSCLC）合并SVCS的患者病期晚，同步放化疗为主要治疗手段，但老年患者耐受性较差。大分割放疗等效生物剂量大，老年患者亦可接受。抗血管生成靶向药阿帕替尼疗效好，不良反应相对少，目前被广泛应用于抗肿瘤治疗。大分割调强放疗联合靶向治疗老年NSCLC合并SVCS患者的研究尚鲜见报道。本研究采用大分割调强放疗联合阿帕替尼治疗老年NSCLC合并SVCS的患者，现报道如下。
回顾性分析2015年2月至2017年12月我科收治的46例合并SVCS的老年NSCLC患者临床资料，其中男性30例，女性16例，年龄（76±8）岁，Karnofsky评分≥70分。均经病理证实为NSCLC，其中鳞状细胞癌29例，腺癌15例，大细胞癌2例。入组标准：肿瘤距离食管>1.5 cm，分期T1~2N2M0；腺癌患者驱动基因无突变；肝肾功能正常，有高血压病者血压控制良好；预计生存时间≥2个月，能够完成随访；治疗前签署知情同意书。排除标准：恶病质，预计生存期短；肺癌驱动基因阳性；心、肺、肝、肾等基础疾病严重；高血压病不可控、尿蛋白阳性；有重要脏器、器官出血史或凝血功能异常。患者分为大分割放疗联合阿帕替尼治疗组（观察组）和单用大分割放疗组（对照组）各23例。
放疗采用热塑体膜固定体位，放疗设备为VARIAN UNIQUE直线加速器.计划系统为Pinnacle系统。肿瘤靶区（GTV）勾画：增强CT所见肺部肿块及腔静脉后方转移淋巴结。GTV前、后、左、右及上、下外放0.8 cm，根据解剖屏障修改后，形成计划靶区（PTV）。锥体束CT（CBCT）在治疗的第1周每日监测1次，之后每放疗3次验证1次靶区适行性。6 MV X线调强放疗（IMRT），对照组行单纯放疗，放射剂量先予总剂量（DT）40 Gy/10次，之后根据肿瘤退缩及正常组织耐受情况，缩野加量照射2~5次。观察组放疗方法同对照组，放疗同时口服阿帕替尼（国药准字号H20140103，江苏恒瑞医药股份有限公司），每天早餐后定时服用500 mg/d。放疗结束后继续口服阿帕替尼500 mg/d直至病情进展。口服阿帕替尼过程中，根据血压及蛋白尿水平调整用药剂量。
所有患者进行电话随访，随访截至2018年3月。总生存（OS）时间定义为放疗结束之日起至任何原因死亡的时间。临床症状缓解情况参考文献[1]标准进行评价；按实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行近期疗效评价，放疗结束3个月时行增强CT评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），以CR+PR计算总有效率（RR）。不良反应评价依据美国国立癌症研究所通用不良事件评价标准（NCI-CTC）3.0版。
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（
±s）表示，计数资料的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Me-ier法进行生存分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
所有患者均能完成随访，1年随访率为100%（46/46）。观察组治疗1周CR率为78.3%（18/23），对照组为43.3%（10/23），两组差异有统计学意义（χ2=4.60，P<0.05）。放疗结束后3个月行影像学检查评价近期疗效，观察组23例患者中，CR 9例（39.1%），PR 12例（52.2%），SD 2例（8.7%）；对照组23例患者中，CR 6例（26.1%），PR 9例（39.1%），SD 6例（26.1%），PD 2例（8.7%）。观察组近期有效率为86.9%（21/23），对照组为65.2%（15/23），两组差异有统计学意义（χ2=4.294，P<0.05）。
46例患者治疗过程中主要不良反应为放射性食管炎、放射性肺炎、白细胞下降，多数反应为Ⅰ~Ⅱ级，两组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。观察组出现高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应，均≤Ⅱ级，经对症支持治疗后均顺利按计划完成治疗（表1）。未出现治疗相关性死亡。
大分割调强放疗联合阿帕替尼（观察组）及大分割调强放疗（对照组）治疗老年非小细胞肺癌合并上腔静脉压迫综合征患者不良反应比较（例）
大分割调强放疗联合阿帕替尼（观察组）及大分割调强放疗（对照组）治疗老年非小细胞肺癌合并上腔静脉压迫综合征患者不良反应比较（例）
| 组别 | 例数 | 放射性食管炎 | 放射性肺炎 | 白细胞下降 | 高血压 | 蛋白尿 | 手足综合征 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ～Ⅱ | Ⅲ～Ⅳ | Ⅰ～Ⅱ | Ⅲ～Ⅳ | Ⅰ～Ⅱ | Ⅲ～Ⅳ | Ⅰ～Ⅱ | Ⅰ～Ⅱ | Ⅰ～Ⅱ | ||
| 观察组 | 23 | 20 | 3 | 19 | 4 | 19 | 4 | 11 | 12 | 8 |
| 对照组 | 32 | 19 | 4 | 20 | 3 | 20 | 3 | 0 | 0 | 0 |
对照组中位生存时间为8个月（2~14个月），1年OS率为40%；观察组中位生存时间为11个月（3~24个月），1年OS率为56%，两组1年OS率比较，差异有统计学意义（P=0.009）（图1）。
SVCS属临床急症，严重者可在发病后3~5 d内死亡。肿瘤压迫为SVCS主要原因，其中NSCLC引起者约占50%，中位生存期约5个月，预后差[2]，RTOG 9410临床试验确定同步放化疗为其标准治疗模式[3]，但多数老年患者不能耐受同步治疗。大分割具有常规分割无法形成的治疗优势[4]：大分割放疗对患者体质要求不高，能给予肿瘤更高的生物学效应，治疗时间短，肿瘤再增殖减少，诱导细胞凋亡及自噬性死亡同时能够增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。李小明和牛德森[5]研究采用3.5 Gy/次的大分割放疗和2 Gy/次的常规分割放疗治疗肺癌合并SVCS患者，结果显示采用大分割放疗1周患者的症状缓解率为96.6%，明显高于常规分割放疗的53.3%，并且未增加不良反应。韩国Cho等[6]研究124例NSCLC患者，将其分为组1放疗60 Gy/20次（20例，靠近食管<1.5 cm），组2放疗60 Gy/15次（25例，远离食管≥1.5 cm）。组2的2年疾病控制率、OS率分别为62.6%和59.1%，明显高于组1（P=0.002），而两组患者放射性肺炎的发生率和严重程度差异无统计学意义（P>0.05）。研究者认为对远离食管（≥1.5 cm）的病灶行大分割放疗时，采用60 Gy/15次安全性较高。本研究中两组患者均采用大分割放疗，疗效明显优于既往常规分割放疗方案。
小分子靶向治疗疗效确切，治疗不良反应相对小，任萍[7]研究显示靶向治疗联合放疗在老年肺癌患者治疗中安全可靠。抗血管生成靶向药物在肿瘤治疗中占有重要地位，封巍等[8]报道血管靶向占据目前靶向治疗肿瘤药物的70%左右。肿瘤在发生、发展以及转移的过程中都离不开新生血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在促进血管生成的过程中发挥着重要作用[9,10]。甲磺酸阿帕替尼是我国研制的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其能选择性地结合VEGFR-2的胞内ATP结合位点，阻断下游信号通路，抑制肿瘤血管形成，还可抑制RET-Scr通路、阻滞细胞周期和逆转多药耐药（MDR），最终起到抗肿瘤的作用[11]。刘华丽等[12]报道阿帕替尼联合放疗具有增敏及减轻水肿作用。我们的研究显示观察组治疗有效率高于对照组，且临床缓解时间更快。
曹恒等[13]的研究显示阿帕替尼不良反应中高血压最常见，发生率为69.5%，其次为蛋白尿、手足综合征等。可能机制为阿帕替尼减少了一氧化氮的生成，促进血管收缩；破坏肾小球上皮细胞与内皮细胞，造成肾小球损伤[14,15]。本研究中发生率与既往报道类似，但不良反应患者均可耐受，均能顺利完成治疗。
两组患者1年OS率偏低，主要原因在于肿瘤未控。合并SVCS肺癌患者属肿瘤晚期，放疗联合抗血管抑制剂提高了1年OS率，但仍有约50%患者死亡，提示肿瘤的发生、发展有多条信号通路参与，单纯阻断其一的效果不理想，还需进一步研究，以提高患者长期生存率。另外本研究中阿帕替尼与放疗同时使用的效果较好，但对于老年患者能否在放疗前使用阿帕替尼，以降低肿瘤负荷、减少放疗照射体积，进而降低放射性肺炎、食管炎的发生率，还有待后续进一步的研究。
综上所述，对于合并SVCS的老年NSCLC患者，大分割调强放疗联合阿帕替尼可延长患者生存时间，其疗效肯定、安全性好，有望成为此类患者新的治疗模式，但本研究样本量不足，观察时间不够长，结论还有待大规模临床证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
