探讨肿瘤长径与术前癌胚抗原（CEA）比值（TCR）预测非转移性结直肠癌患者预后的价值。
回顾性分析解放军总医院海南医院2012年7月至2017年12月144例结直肠癌患者临床资料。根据受试者工作特征曲线（ROC）确定TCR预测无病生存（DFS）的最佳分组值，按其将患者分为低TCR组和高TCR组。分析两组患者的临床病理特征，采用Cox比例风险模型分析患者DFS的影响因素。
经ROC分析，TCR对预测患者DFS有一定价值，曲线下面积（AUC）为0.614（95% CI 0.507~0.722），当TCR取值为0.690时，预测3年DFS率的灵敏度为46.3%，特异度为70.9%。按TCR为0.690分组，低TCR（<0.690）组和高TCR（≥0.690）组分别有50、94例。不同性别、年龄、肿瘤位置、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期分层患者间，TCR高低者比例差异均无统计学意义（均P>0.05）。单因素分析显示，TCR、术前CEA水平、TNM分期对患者DFS预测有意义（均P<0.05），Cox多因素分析显示，TCR<0.690（HR=2.369，95% CI 1.279~4.388，P=0.006）、TNM分期Ⅲ期（HR=2.214，95% CI 1.346~3.640，P=0.002）是影响DFS的独立危险因素（均P<0.01）；低TCR组的3年DFS率低于高TCR组（62.0%比83.0%，P=0.007）。
TCR对判断非转移性结直肠癌患者的预后有一定价值，TCR较低的患者预后较差。
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2018年全球结直肠癌发病率位居所有恶性肿瘤疾病谱第4位，死亡率居第2位[1]，如何更加准确地判断结直肠癌患者的预后仍是当前研究的重点。癌胚抗原（CEA）在结直肠癌患者的预后评估及复发监测方面有重要的指导意义[2]，但其是一种广谱的肿瘤标志物，特异性及敏感性相对不高[3,4]。近年发现，肿瘤长径在预测结直肠癌患者的预后方面具有一定价值，但也存在界值不定等诸多争议。目前鲜见报道联合肿瘤长径和术前CEA综合判断患者预后的研究。本研究通过回顾性分析探讨肿瘤长径和术前CEA比值（TCR）对非转移性结直肠癌患者预后的评估价值。
收集2012年7月至2017年12月我院经手术病理证实的非转移性结直肠癌患者的临床资料。排除标准：（1）原位腺癌、鳞状细胞癌、复发肿瘤及合并其他原发肿瘤；（2）术前接受过放化疗、靶向治疗等新辅助治疗；（3）术前CEA检测时间超过1个月；（4）术前合并溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉、活动性肝病等，处于未控制状态的可影响CEA检测结果者；（5）术后失访等。经筛选后共纳入患者144例，其中男性93例，女性51例；年龄（58±13）岁，年龄范围21~85岁；TNM分期Ⅰ期27例，Ⅱ期61例，Ⅲ期56例；所有患者均签署知情同意书。本研究获我院伦理委员会批准。
收集患者术前1个月内CEA值及部分临床病理资料（年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤分化程度、肿瘤长径、TNM分期[5]、阳性淋巴结数等）。其中CEA检测方法采用电化学发光法[6,7]，正常参考范围0~5.0 μg/L，根据正常参考范围分为正常及升高。
术后对患者常规随访，术后1~2年每3个月随访1次，术后2年以上每半年随访1次。无病生存（DFS）时间定义为患者术后至出现疾病复发或转移（经影像学资料证实）、死亡或末次随访的时间。患者随访截止时间为2019年1月。
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，均经方差齐性检验，方差齐者，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。TCR对患者DFS的预测采用受试者工作特征曲线（ROC）进行分析，根据约登指数得到最佳TCR值，并据此分为低TCR组和高TCR组。应用Kaplan-Meier法绘制DFS曲线，比较采用log-rank检验。DFS影响因素的单因素和多因素分析采用Cox比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
144例患者中位TCR为1.050（0.020~22.970）。通过ROC分析发现，曲线下面积（AUC）为0.614（95% CI 0.507~0.722），根据约登指数，TCR为0.690时对患者DFS预测灵敏度为46.3%，特异度为70.9%（图1）；以此为界值，低TCR（<0.690）组和高TCR（≥0.690）组分别有50、94例。
注：依据受试者工作特征曲线所得预测无病生存的最佳TCR值0.690分组，高TCR组为TCR≥0.690，低TCR组为TCR<0.690
不同的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、TNM分期患者分层间，低TCR和高TCR患者比例差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
不同临床病理特征非转移结直肠癌患者肿瘤长径与术前癌胚抗原比值（TCR）不同水平分布的比较[例（%）]
不同临床病理特征非转移结直肠癌患者肿瘤长径与术前癌胚抗原比值（TCR）不同水平分布的比较[例（%）]
| 临床病理特征 | 例数 | 低TCR | 高TCR | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | ||||||
| 男 | 93 | 34(36.6) | 59(63.4) | 0.391 | 0.658 | |
| 女 | 51 | 16(31.4) | 35(68.6) | |||
| 年龄（岁） | ||||||
| ≤60 | 76 | 22(28.9) | 54(71.1) | 2.368 | 0.173 | |
| >60 | 68 | 28(41.2) | 40(58.8) | |||
| 肿瘤位置a | ||||||
| 左半结肠 | 108 | 34(31.5) | 74(68.5) | 2.002 | 0.225 | |
| 右半结肠 | 36 | 16(44.4) | 20(55.6) | |||
| 肿瘤分化程度a | ||||||
| 高 | 8 | 1(12.5) | 7(87.5) | 2.396 | 0.258 | |
| 中 | 113 | 42(37.2) | 71(62.8) | |||
| 低 | 21 | 6(28.6) | 15(71.4) | |||
| 浸润深度 | ||||||
| T1～2 | 33 | 10(30.3) | 23(69.7) | 0.369 | 0.690 | |
| T3～4 | 111 | 40(36.0) | 71(64.0) | |||
| 淋巴结转移 | ||||||
| 否 | 86 | 31(36.0) | 55(64.0) | 0.165 | 0.820 | |
| 是 | 58 | 19(32.8) | 39(67.2) | |||
| TNM分期 | ||||||
| Ⅰ | 27 | 6(22.2) | 21(77.8) | 3.706 | 0.157 | |
| Ⅱ | 61 | 26(42.6) | 35(57.4) | |||
| Ⅲ | 56 | 18(32.1) | 38(67.9) | |||
注：a部分数据缺失；依据受试者工作特征曲线所得预测DFS最佳TCR值0.690分组，高TCR为TCR≥0.690，低TCR为TCR<0.690
截至末次随访，144例中复发转移41例（28.5%），以局部复发和肝、肺转移为主；死亡26例（18.1%）。低TCR组比高TCR组3年DFS率低（62.0%比83.0%），差异有统计学意义（P=0.007）（图2）。
Cox单因素分析结果显示，术前CEA值、肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结转移情况、TNM分期和TCR是结直肠癌患者DFS的影响因素（均P<0.05）（表2）。Cox多因素分析结果显示，TCR<0.690、TNM分期Ⅲ期是影响DFS的独立危险因素（HR=2.369，95% CI 1.279~4.388，P=0.006；HR=2.214，95%CI 1.346~3.640，P=0.002）。
非转移性结直肠癌患者无病生存影响因素的Cox比例风险模型单因素分析结果
非转移性结直肠癌患者无病生存影响因素的Cox比例风险模型单因素分析结果
| 因素 | P值 | HR | HR的95% CI |
|---|---|---|---|
| 性别（女比男） | 0.297 | 0.698 | 0.356～1.372 |
| 年龄（>60岁比≤60岁） | 0.254 | 1.445 | 0.768～2.720 |
| 肿瘤位置（右半结肠比左半结肠） | 0.212 | 1.644 | 0.753～3.587 |
| 肿瘤细胞分化程度（低比中比高） | 0.447 | 0.759 | 0.374～1.543 |
| 术前CEA值（升高比正常） | 0.010 | 2.250 | 1.218～4.156 |
| 浸润深度（T3～4比T1～2） | 0.017 | 4.188 | 1.290～13.601 |
| 肿瘤长径（≥5 cm比<5 cm） | 0.232 | 1.459 | 0.785～2.712 |
| 淋巴结转移情况(N1~2比N0) | 0.017 | 2.124 | 1.145～3.939 |
| TNM分期（Ⅰ期比Ⅰ期比Ⅰ期） | 0.003 | 2.075 | 1.280～3.362 |
| TCR（<0.690比≥0.690） | 0.007 | 2.216 | 1.200～4.091 |
注：CEA为癌胚抗原，正常参考范围0~5.0 μg/L；TCR为肿瘤长径与术前CEA比值
CEA是目前结直肠癌最常检测的肿瘤标志物[2,6]，其在结直肠癌患者预后评估及复发监测方面被认为具有重要的指导意义。目前有关术前CEA对预后的影响有较多报道，其中Thirunavukarasu等[8]分析16 619例结肠癌患者资料，结果显示术前CEA阳性者较CEA阴性者预后更差，CEA阳性更常见于晚期患者，Kirat等[9]及Stojkovic等[10]进行的两项研究也得出相同结论，指出血清CEA水平越高，提示相对越晚的肿瘤分期。然而CEA检测的敏感性相对不高。Stojkovic等[10]的研究指出如果将界值定为2.5 ng/ml，则CEA检测对Ⅰ~Ⅳ期结直肠癌患者的灵敏度分别为32.1%、51.6%，52.9%、76.0%。Thirunavukarasu等[8]对11 486例Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者进行分析发现，CEA指标对CEA阴性患者预后的影响并无意义。Kahi等[7]及Hanke等[11]研究发现，15%~40%的初诊结直肠癌患者血清CEA水平未升高。Konishi等[12]通过分析1 027例接受根治性手术切除的Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者发现，术前CEA水平正常组患者虽然比术前CEA水平升高组患者的3年无复发生存率高7.4%，但多因素分析显示术前CEA水平上升但术后正常并不是不良预后的指标。以上均提示CEA检测虽然对结直肠癌有重要意义，但术前CEA检测作为独立预后因素仍存在一定局限性，需进一步联合其他潜在预后判断因素进行分析。
近年来发现，肿瘤长径在多种肿瘤中为判断预后的重要参数之一，在结直肠癌中亦有相关报道，但其是否为结直肠癌的预后因素及肿瘤长径的界值尚无定论。Saha等[13]研究了300 386例结肠癌患者，将肿瘤大小分为长径≤2 cm、>2 cm且≤4 cm、>4 cm且≤6 cm、>6 cm，结果显示肿瘤大小与组织学分级、T分期及N分期呈正相关，与预后呈负相关。Kornprat等[14]的研究得出了相似结论，但其以4.5 cm为截断点，结果提示肿瘤大小仅为结肠癌的预后因素，对直肠癌的预后评估价值较小。翟志伟和顾晋[15]以肿瘤长径5 cm作为肿瘤大小的最佳临界点进行研究，发现长径≥5 cm与<5 cm者3年生存率差异有统计学意义，而分层预后分析显示，肿瘤大小是Ⅲ期结肠癌患者的独立预后因素，但对Ⅱ期患者的预后并无意义，提示预后判断需结合TNM分期。孙成博等[16]以肿瘤长径4 cm作为截断点，结果显示肿瘤长径可作为影响结直肠癌预后的独立因素。Dai等[17]结合肿瘤生长形态学特征对结直肠癌患者预后因素进行分析，结果显示肿瘤大小在整个队列中是总生存的独立影响因素，但对于DFS，其仅为浸润性结直肠癌的影响因素，对溃疡型无意义。上述研究提示，虽然肿瘤长径可能对结直肠癌的预后评估有一定的价值，但单独用其进行预后判断仍存在很多不足。
鉴于术前CEA检测作为独立预后因素仍存在争议及不足，目前已有多项研究将CEA结合其他预后因子进行共同分析，如结合糖类抗原（CA）199、CA242、术后CEA、CD44v6、血常规相关指标等[18,19,20,21]，均提示对结直肠癌预后评估有价值。本研究将肿瘤长径和术前CEA联合进行分析，发现TCR对非转移性结直肠癌患者的预后评估亦存在一定价值，值得进一步深入研究。
本研究尚存在以下不足，单中心回顾性分析，选择偏倚可能较大；样本量较小，检验效能不够充分，仍需进一步研究证实。总之，本研究发现TCR<0.690的非转移性结直肠癌患者有更短的DFS时间，是影响预后的独立危险因素，可能成为临床治疗新的参考指标。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
