分析生存期大于5年多发性骨髓瘤（MM）患者的临床特点及其与预后的关系。
收集2005年9月至2009年9月确诊的43例生存期大于5年MM患者的临床资料，总结患者临床特征、实验室指标和治疗情况，并分析其与生存期的关系。
43例患者中，男性23例，女性20例，中位年龄59岁，中位生存期80个月，不同的国际ISS分期对应的中位生存期分别为Ⅰ期120个月，Ⅱ期93个月，Ⅲ期80个月。所有患者均接受过硼替佐米化疗；复发患者接受了含硼替佐米方案、DECP方案、来那度胺、三氧化二砷及脂质体多柔比星等药物治疗。化疗中位疗程数25个（15~ 46个）。
MM的预后不仅与肿瘤负荷、宿主因素及肿瘤生物学特征等有关，还与治疗方案及对治疗的反应密切相关。硼替佐米、来那度胺等新型靶向药物对初诊及复发难治MM均有较好疗效。
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，占血液系统肿瘤的10%，占全身恶性肿瘤的1 %。MM以恶性贫血、肾功能进行性损害、全身广泛骨骼病理性改变等为常见临床表现[1,2]。多发生于60岁以上的老年患者，随着人口的老龄化，发病率呈上升趋势，其中位生存时间约3~ 4年[3,4]，其自然病程存在明显的个体差异[5]。影响MM预后的因素很多，如何鉴别我国MM高危人群，并进行分层治疗对于改善患者的预后尤为重要。我们对43例生存期达5年以上的MM患者临床资料进行分析，以进一步探讨影响患者生存期的因素。
2005年9月至2009年9月我中心住院治疗的MM患者230例，部分患者在外院治疗过，其中生存期大于5年者43例，占同期住院患者的18.6 %（43/230）。43例中，男性23例（53.4 %），女性20例（46.6 %），中位年龄59岁（38~ 76岁），其中≤60岁者26例，> 60岁者17例。患者的诊断、分型和分期参照《血液病诊断及疗效标准》进行。43例患者中，IgG型18例（41.8 %），IgA型14例（32.6 %），IgD型3例（7.0 %），轻链型8例（18.6 %）。
记录MM患者性别、确诊时年龄、骨髓浆细胞比例、血红蛋白（Hb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（Plt）、M蛋白分型、清蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、乳酸脱氢酶（LDH）、尿酸、C反应蛋白（CRP）、β2微球蛋白（β2-MG）、血钙水平等指标，存在髓外浆细胞瘤的患者对浆细胞瘤髓外浸润的情况进行记录。根据治疗方案中是否含有靶向治疗的新药对治疗方案进行分类。
应用SPSS 13.0软件对数据进行处理，生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank检验进行生存分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
就诊原因：骨痛35例，主要是胸背部及腰部疼痛；乏力13例；存在肾功能不全3例；四肢麻木、疼痛1例。28例患者发病时合并贫血（Hb>90 g/L 11例，60~ 90 g/L 14例，<60 g/L 3例）。3例患者发病时合并高钙血症。35例骨痛患者经影像学检查提示存在骨质破坏，其中16例患者合并病理性骨折。3例患者在疾病进展后合并有多浆膜腔积液，6例患者合并胸腔积液。19例患者在疾病进展期出现了髓外浆细胞瘤，出现髓外浸润的中位时间为51个月（22~ 85个月），往往为全身多部位浸润，包括头颅皮下组织、颌骨、胸骨上窝、胸壁、锁骨、腹腔、眼眶、腋下、心房、心包、盆腔、肾脏、腰椎椎管及膝关节腔内股骨端。
发病时骨髓象及外周血象[中位值（范围）]：骨髓浆细胞比例0.32 (0.04~ 0.93)，Hb 94 g/L(48~ 161 g/L），WBC 4.0×109/L（1.0×109/L~ 10.0×109/L），Plt 187 × 109/L（62 × 109/L~ 362 × 109/L），Alb 33.2 g/L (16.7~ 43.0 g/L），Cr 78.4 μmol/L（48.9~ 586.3 μmol/L），LDH为144.5 mmol/L (78.0~ 365.0 mmol/L），尿酸259.65 mmol/L（110.0~ 731.1 mmol/L），CRP 50.0 mg/L（10.0~ 129.0 mg/L）、β2-MG 49.9 mg/L (6.4~ 381.5 mg/L）、血钙2.17 mmol/L（1.78~ 2.44 mmol/L）、红细胞沉降率44 mm/1 h (2~ 166 mm/1 h）。
分期：DS分期ⅢA期28例（65.1 %），ⅢB期15例（34.9 %）；ISS分期Ⅰ期13例（30.2 %），Ⅱ期11例（25.6 %），Ⅲ期19例（44.2 %）。
43例患者中，24例进行了染色体G显带检测，其中21例染色体正常，3例合并异常染色体核型。1例为45, XY, t(6; 14）；47, XY, 4个亚2倍体。1例为44, XY, add(1) q(44），add(5）（q35）。1例为53，X，-X，-9，-13。5例患者进行了FISH检测，4例正常，1例存在t(4; 14）阳性。
43例患者化疗中位疗程数为25个（15~ 46个），初治时多采用M2、CAD等传统方案以及含硼替佐米或沙利度胺等的新药方案化疗。29例（67.4 %）初治采用硼替佐米方案化疗者中，7例在首次复发后应用硼替佐米仍然有效。其中1例应用硼替佐米治疗共17个疗程，7个疗程为维持治疗（硼替佐米单药每3~ 6个月应用1个疗程），该患者生存共124个月，至截稿时仍生存。而复发后应用硼替佐米无效的患者中，有10例患者应用来那度胺后疾病缓解。
在疾病进展、多次复发或难治时，17例患者曾应用了DECP二线方案化疗，复发后有5例患者采用了三氧化二砷治疗。对于存在髓外包块的患者，7例采用了多柔比星脂质体治疗，5例患者曾接受过局部放疗，5例患者进行过自体造血干细胞移植（ASCT）。
43例患者中位生存期为80个月（60~ 124个月），采用Kaplan-Meier法进行生存分析，生存曲线见图1。其中IgG型中位生存期为86个月（60~ 117个月），IgA型为67个月（62~ 124个月），IgD型为77个月（76~ 116个月），轻链型65个月（60~ 102个月）。生存期大于7年者15例，占6.5 %（15/230）；大于10年者3例，占1.4 %（3/230）。不同ISS分期患者的中位生存期分别为：Ⅰ期120个月，Ⅱ期93个月，Ⅲ期80个月。应用Log-rank检验对不同ISS分期患者的生存进行分析，各期之间的生存期差异无统计学意义（P>0.05）（图2）。
至随访结束，有20例患者生存，有23例患者死亡。死亡患者中，13例死于本病进展，6例死于肺部感染，1例死于肺出血，3例死于肾功能不全。
MM具有较强的异质性，影响MM预后的因素很多，鉴别中国人MM高危人群并进行个体化分层治疗有利于有效地改善患者的预后。
包括DS分期系统、ISS分期系统、是否合并髓外浆细胞浸润或浆细胞白血病。
本组43例患者在确诊时DS分期均为Ⅲ期，其中ⅢA期患者28例（65%），ⅢB期患者15例（35%）。虽然有15例（35 %）患者存在肾功能损害，但仅1例患者在疾病终末期需要血液透析等肾脏替代治疗。本组患者初诊Hb中位值为94 g/L，为轻度贫血。本组患者发病时无一例高钙血症发生，与生存期较长相符合。本组患者根据ISS分期标准，Ⅰ期和Ⅱ期患者24例（55.8%），Ⅲ期患者19例（44.2 %），提示预后较好，长期生存率较高。
目前众多学者认为β2-MG与肿瘤负荷存在相关性，是监测MM预后的重要因素之一[6]。本组患者β2-MG中位值为49.9 mg/L，低于Ⅲ期的55.0 mg/L。
研究显示，机体Alb水平低不但与体内高IL-6水平呈现相关性，而且还很可能与毛细血管通透性增加、代谢分解率升高、蛋白质摄入不足等其他因素有关，是MM独立的预后因素。本组43例患者的中位Alb水平为33.2 g/L，接近正常值，提示预后较好。
MM患者在疾病发展的过程中往往会出现髓外浸润或髓外复发，我们既往研究[7]报道，确诊时即有髓外浸润与在疾病发展过程中出现髓外浸润的MM患者相比，中位生存时间明显缩短。欧洲一项有关187例初治MM的研究[8]报道，在新药时代，根据是否合并髓外浆细胞瘤及贫血对疾病进行危险分层，对疾病预后的判断可能较ISS分期更有意义，合并髓外浆细胞瘤患者生存期明显缩短。本研究中患者出现髓外浸润的时间均较晚，多在疾病晚期复发后出现，之后患者的生存期明显缩短。本组23例死亡的患者中，有12例（52 %）合并髓外浆细胞瘤的浸润，一旦出现髓外浸润，生存期明显缩短，目前仍生存的20例患者中仅有3例（15%）存在髓外浆细胞瘤的浸润。
包括患者的年龄、体力状态、肾功能及有关指标。
多中心前瞻性临床对照研究[6]显示，年龄是影响生存期的单独预后因素，高龄患者多提示预后不良。Turesson等[9]的一项对583例MM患者临床研究也同样显示，年龄为MM独立的预后因素。年轻患者预后好可能与脏器功能较好，更能耐受化疗引起的骨髓抑制、心肝肾毒性有关。Ludwig等[10]研究分析了1 689例≤50岁及8 860例>50岁的MM患者，结果显示，不论采用传统化疗还是采用大剂量化疗，年龄≤ 50岁患者中位总生存时间均明显优于年龄>50岁患者。本组患者发病中位年龄为59岁，较文献报道的MM中位年龄65岁小，与本组患者的生存期较长相符合。Colovi等[11]及Perez-Andres等[12]的研究证实，血清中LDH水平高低是MM的一项独立预后因素。本组43例患者中，仅2例发病时伴LDH水平升高。
文献[13]报道，CRP与IL-6活性密切相关，参与MM的发生、发展，能反映肿瘤负荷、分期和预后，对于判断疾病进展及严重程度有一定的辅助意义，是MM的主要预后因子[14]。多因素分析显示CRP>6 mg/L是生存期的独立危险因素。本组患者的CRP中位值50 mg/L，属正常范围，提示预后较好。
包括瘤细胞增殖速率、传统细胞遗传学、多色荧光原位杂交技术（FISH）和基因表达图谱（GEP）等[15]。
MM分为8个疾病类型，不同疾病类型瘤细胞生物学特性会有不同。Greipp等[5]对10 750例患者进行统计，结果IgG、IgA、轻链、IgD等各型的患者比例分别为60%、24%、11 %、3%；各型之间中位生存期比较，轻链型（35个月）明显短于IgG型（49个月）和IgA型（40个月），差异有统计学意义。国内文献[16]报道67例MM患者IgG型58.2 %，IgA型20.9 %，轻链型9.0 %，未分泌型11.9%，轻链型患者的中位生存期25个月，短于IgG型中位生存期（46个月），其余各类型MM患者生存期比较差异无统计学意义。本组43例患者中IgG型为主（占41.8%）。与文献[17]报道的生存期大于7年的患者中IgG型占45％相近。
染色体异常与MM的发病机制、分期及预后等方面有密切的关系[18,19]。而FISH检测大大提高了染色体异常的检出率[20]。国内辛雪等[21]研究表明异常核型尤其是复杂异常MM患者往往预后不良。本组43例患者中24例患者进行了染色体G显带检测，其中21例染色体正常，3例合并异常染色体核型。5例进行了FISH检测，4例正常，1例为t(4; 14）。本组患者的异常染色体核型检出率低，提示本组患者预后良好。
近年来，靶向治疗新药如蛋白酶体抑制剂硼替佐米及免疫调节药物（IMiD）来那度胺等，大大改善了MM患者的预后。Ozaki等[22]对318例65~ 70岁初治MM患者进行分组治疗，传统治疗组、新药治疗组、传统方案联合ASCT组及新药联合ASCT组的中位无进展生存期分别为19.1、24.5、26.8及35.2个月，5年生存率分别为40 %、62 %、63％及87 %，提示在MM的初始治疗中，新药联合ASCT相比传统治疗方案能够显著地改善患者预后。无论在疾病任何阶段，使用新药的患者中位生存期均较未使用新药的患者明显延长。本研究中所有患者在整体治疗过程中均接受了含硼替佐米方案的化疗，其中初治采用硼替佐米方案化疗者29例（67.4 %），7例患者在首次复发后应用硼替佐米仍然有效，而复发后应用硼替佐米无效的患者中，有10例应用来那度胺后疾病缓解。多次复发的患者接受了含砷剂、脂质体多柔比星等药物及DECP方案的治疗。综上，硼替佐米、来那度胺等新药的出现极大地延长了患者的总体生存期。但与国外统计数据相比，生存率仍较低，可能与本组患者中仅有5例（11.6%）患者接受了ASCT有关，抑或与部分患者发病早于硼替佐米的上市时间，这部分患者在初治时未能接受新药治疗有关。
总之，随着对MM的不断认识，对不同患者采取不同的治疗措施，可更好地实现个体化治疗。影响MM生存期的因素较多，患者的年龄及身体状况、肿瘤的类型、肿瘤负荷、细胞遗传学因素等，均决定了疾病的危险分层，不同的治疗方案也能够从一定程度上影响患者的预后。新靶向药物如硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等联合化疗方案能够改变MM的不良遗传学预后，耐受性好，可使患者最大程度地获益。
