由于近几年恶性淋巴瘤在治疗方面取得了明显进步，新药和新的治疗策略不断出现，如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法，因此关于恶性淋巴瘤的议题备受关注。文章就第57届美国血液学会(ASH)年会关于恶性淋巴瘤的最新进展进行简要介绍。
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2015年12月5日至8日第57届美国血液学会(ASH)年会在美国佛罗里达州奥兰多市召开。本届会议可谓盛况空前，硕果累累。文章就此次会议关于恶性淋巴瘤方面最新的研究进展进行简要介绍。
CAR-T的基础和临床研究是近几年的研究热点。本届年会上，有关CAR-T治疗恶性淋巴瘤的研究是与会各国专家关注的焦点，与CAR-T有关的文章多达1 800余篇，包括CAR-T的生物学机制、最新的CAR-T临床研究结果、如何通过增加CAR-T数量提高疗效或通过抑制CAR-T减少不良反应等多个方面。
第2代CAR-T是在CD3ζ信号结构域上增加了一个共刺激结构域(例如CD28或4-1BB/CD137)。最早报道的临床研究是用二代CAR-T治疗表达CD19的恶性淋巴系统肿瘤，通过输注抗CD19sscFv-CD137-CD3ζ CAR-T，在复发难治滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中诱导出了持续的缓解。而第3代CAR-T增加了两个共刺激结构域(CD27、CD28、CIOS、OX40或4-1BB/CD137)(图1)，这些共刺激结构域与细胞内共刺激结构域串联在一起，可以增加T细胞的增殖，提高抗肿瘤作用。但同时也会增加相关的细胞因子毒性。
来自瑞典的学者在本届年会上报道了第3代CAR-T治疗复发难治恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果。11例CD19+恶性B细胞肿瘤患者(9例恶性淋巴瘤，2例ALL)接受治疗。11例患者中6例[3例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，1例CLL, 2例B-ALL]患者获得了完全缓解(CR)或临床完全缓解(cCR)，4例患者出现细胞因子释放综合征(CRS)，除1例为重症反应外，其他3例均反应温和，2例出现中枢神经系统毒性。在这些患者中，有6例患者在输注CAR-T前给予氟达拉滨＋环磷酰胺(FC)预处理方案治疗，目的是清除免疫抑制细胞，达到提高CAR-T疗效的临床目标[1]。
Turtle等[2]也报道了使用FC方案去除淋巴细胞可以增加抗CD19 CAR-T的体内扩增，并且提高缓解率。研究共纳入CD19+复发难治非霍奇金淋巴瘤(NHL) 28例(DLBCL 18例，滤泡性淋巴瘤6例，套细胞淋巴瘤4例)和CLL 6例。12例NHL接受以环磷酰胺为基础(无氟达拉滨)的方案清除淋巴细胞，50％患者出现CAR-T体内扩增及临床疗效，CR 1例，部分缓解(PR) 5例。而16例接受FC方案清除淋巴细胞NHL患者的总有效率为67%，包括CR 5例，PR 3例。FC组CR率为42%，而单用环磷酰胺组只有8%。值得注意的是，FC组CAR-T在体内的峰值高于单用环磷酰胺组(中位CD8+ CAR-T：31.9个/ml比0.55个/ml，P=0.009；中位CD4+ CAR-T细胞：16.5个／ml比0.31个／ml，P=0.007)，并且FC组CAR-T的生存时间更长。6例CLL患者中3例达CR, 1例获得PR。
另外，有研究报道给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合地塞米松可以增加CAR-T在体内的数量[3]。研究显示在CAR-T治疗结束后的第69天和第112天，通过聚合酶链反应(PCR)仍可以在患者体内检测到9%～18％的CAR-T数量。但该研究仅为个案报道，这一现象需要扩大样本量进一步证实，以期达到在减少不良反应的同时获得长期稳定的疗效。
研究显示所有的霍奇金淋巴瘤(HL)和部分NHL[间变大细胞淋巴瘤(ALCL)]患者表达CD30分子。Ramos等[4]报道了使用CD30 CAR-T治疗复发难治HL/NHL患者的Ⅰ期临床研究结果。共9例(HL 7例，ALCL 2例)患者接受CD30 CAR-T治疗，其中8例是使用抗CD30单克隆抗体治疗失败的患者。治疗6周后进行疗效评价，结果显示1例获得CR, 1例获得非常好的PR(VGPR)，4例患者病情稳定。未出现CAR-T输注相关不良反应，也没有患者出现CRS。目前研究者们正在使用该方法治疗自体移植后的高危患者。
CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的疗效十分肯定，但不良反应如CRS，也限制了其临床应用和疗效。近年来已经研究出一些方法来预防与细胞因子释放相关的不良反应，这些不良反应可能是很严重的。目前的策略是关注CAR-T上表达性抗原，例如CD20或表皮生长因子受体(EGFR)，这样做是因为通过抗CD20或抗EGRF可以消除或减少CAR-T的数量。美国学者应用抗白细胞介素6(IL-6)抗体治疗CRS，可获得68％的缓解率。另外，从目前的研究结果来看，CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病的疗效要优于B细胞淋巴瘤。NHL的肿瘤微环境可能抑制CAR-T的扩增，影响其发挥杀伤肿瘤细胞的能力。程序性死亡受体1(PD-1)-PD-1配体(PD-L1)途径能够限制CAR-T在NHL患者体内的活性。Larson等[5]将表达CD 19和PD-1的恶性B细胞肿瘤细胞系与CAR-T或CAR-T＋抗PD-1封闭性抗体共培养，结果显示CAR-T的活性与PD-1封闭性抗体的剂量相关。阻断PD-1-PD-L1途径能够有效增加CAR-T的活性。目前抗PD-1抗体durvalumab (MEDI4736)联合抗CD19 CAR-T治疗复发难治B-NHL的ⅠB期研究正在计划中。
上述研究表明，CAR-T治疗正明显改变着淋巴瘤的治疗模式。但是值得注意的是，所有这些研究都是小样本，且患者都是经过高度选择的。目前，需要更多的数据来证实这一新治疗策略的安全性和有效性，并加速进行更多的临床研究。
PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用从而抑制T细胞活性是恶性肿瘤逃脱宿主抗肿瘤免疫的重要机制。使用单克隆抗体抑制PD-1与其配体的相互作用，可以重新活化T细胞，产生抗肿瘤效应[6]。
两项临床研究纳入了既往接受多次治疗的52例干细胞移植后或bretuximab vedotin (BV)治疗后复发的HL患者，结果显示阻断PD-1获得了很高的缓解率。nivolumab是一个全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体，其治疗23例复发难治HL的有效率为87%(CR率为17%)。在最初治疗的8周内，70%的患者获得了PR。该药在B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤中也获得了疗效。pembrolizumab也是IgG4抗PD-1单克隆抗体，其治疗15例复发HL患者的有效率为65%(CR率为21%)，缓解的持续时间较长。到目前为止上述两项研究的中位持续缓解时间均没有达到，大多数患者仍处于缓解状态．Ⅱ期研究目前正在进行中，以确认更好的缓解率和持续缓解时间。
与HL不同，DLBCL细胞表面表达PD-L1是不常见的，只有1/4的原始DLBCL细胞表达PD-L1。目前鲜有应用PD-1单克隆抗体治疗DLBCL的研究，有报道11例DLBCL患者接受nivoluma治疗的总反应率(ORR)为36%(1例CR)，中位持续缓解时间为22周，1例患者在第73周仍处于缓解状态。研究表明PD-L1在某些特殊的DLBCL中高表达，包括原发纵隔B细胞淋巴瘤，EB病毒阳性、富含T细胞／组织细胞的大细胞淋巴瘤(TCHRLCL)，阻断PD-L1治疗可以取得较好的疗效。
在nivolumab的Ⅰ期研究中，10例滤泡性淋巴瘤中的4例被证实治疗有效，其中1例获得CR，且缓解时间持久，在62周时中位持续缓解时间未出现．对来自nivolumab试验肿瘤标本的免疫组织化学分析显示，PD-1在肿瘤中的表达仅限于浸润的巨噬细胞，而在肿瘤细胞表面通常缺乏表达。一些研究已经证实在滤泡性淋巴瘤的微环境中PD-L阳性T细胞分为不同的亚群，PD-Llo和PD-Lhi亚群在滤泡性淋巴瘤的生物学行为中发挥着不同作用。因此，正在进行的大规模研究会让我们更好地理解上述现象，以及阻断PD-1在滤泡性淋巴瘤的治疗中是如何发挥作用的。
免疫检测点阻断治疗(CBT)的不良反应不同于通常的细胞毒药物或靶向治疗，主要为免疫系统的不良反应，包括免疫性肺炎、大肠炎、下垂体炎等。治疗相关的严重不良反应和危及生命的并发症发生率较低。目前，评价不同的CBT药物联合治疗(抗PD-1/PD-L1抗体联合抗CTLA-4抗体)、CBT联合化疗或联合抗CD20抗体以及联合CAR-T治疗淋巴瘤的临床试验正在进行中。
目前，恶性淋巴瘤治疗方面的进展十分迅速，单克隆抗体、小分子激酶抑制物，特别是CAR-T免疫疗法的不断完善，可以在取得较好疗效的同时避免严重不良反应的发生。相信在不久的将来，随着新药及新治疗策略的不断涌现，有可能实现治愈惰性淋巴瘤、有效控制侵袭性淋巴瘤的愿望。
利益冲突 无
