观察重组人血管内皮抑素（rhES）联合VD方案、常规方案（VCMP方案、VAD方案、MP方案）治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的临床疗效及安全性。
回顾性分析25例接受rhES联合VD方案、22例接受沙利度胺（Tha）联合VD方案、32例接受rhES联合常规方案、32例接受Tha联合常规方案治疗RRMM患者的临床资料，比较四组患者的总反应率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）及不良反应发生率。
rhES联合VD方案组、Tha联合VD方案组的ORR分别为76% （19/25）、59 %（13/22），差异无统计学意义（χ2=1.540, P=0.215）。rhES联合常规方案组、Tha联合常规方案组的ORR分别为44 %（14/32）、34 %（11/32），差异无统计学意义（χ2=0.591，P=0.442）。所有患者中21例死亡，3例失访，中位随访时间7.5个月（0.4~ 27.6个月）。rhES联合VD方案组中位PFS和中位OS时间分别为6.9个月（0.5~ 17.3个月）、15.7个月（0.5~ 27.6个月），Tha联合VD方案组中位PFS和中位OS时间分别为5.2个月（0.5~ 14.6个月）、13.4个月（0.5~ 24.9个月），两组PFS差异有统计学意义（P=0.031），OS差异无统计学意义（P=0.129）。rhES联合常规方案组中位PFS和中位OS时间分别为5.1个月（0.6~ 11.7个月）、6.3个月（0.6~ 18.6个月），Tha联合常规方案组中位PFS和中位OS时间分别为2.7个月（0.4~ 8.0个月）、3.4个月（0.4~ 15.7个月），两组PFS差异有统计学意义（P= 0.017），OS差异无统计学意义（P=0.123）。患者常见的不良反应为骨髓抑制所致的感染和便秘，但组间差异无统计学意义（P>0.05）。
rhES可作为RRMM治疗方案的有效补充，可延长PFS，改善患者的生命质量。
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随着免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等新药的应用，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年生存率已达到44 %[1,2,3]，但MM仍不可治愈。随着对骨髓微环境研究的进展，多项研究均证实MM的发生、发展和预后与骨髓新生血管形成密切相关[4,5,6,7,8]。重组人血管内皮抑素（recombinant human endostatin，rhES，商品名：恩度）为我国非小细胞肺癌化疗的一线用药，其通过抑制血管内皮细胞迁移来抑制肿瘤血管生成，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。作为抗血管生成的药物之一，rhES体外对MM细胞株增殖的抑制作用已得到证实，但用于治疗复发难治性MM (RRMM）的研究鲜有报道[9,10]。本研究旨在探讨rhES联合VD方案及rhES联合常规化疗方案治疗RRMM的有效性和可行性，以进一步探索高效、低毒、以MM骨髓微环境为靶点的特异性MM治疗方案。
患者入组的基本条件：（1）为RRMM患者；（2）含硼替佐米方案组患者至少接受硼替佐米治疗3个疗程以上；常规方案组患者均接受至少3个疗程的标准治疗，包括以下方案，VAD方案：长春新碱＋多柔比星＋地塞米松，MOD方案：米托蒽醌＋长春瑞滨＋地塞米松，DT-PACE方案：地塞米松＋沙利度胺（Tha）+顺铂＋多柔比星＋环磷酰胺＋依托泊苷，Hyper-CVAD方案：环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松，DCEP方案：顺铂＋环磷酰胺＋依托泊苷＋泼尼松；（3） Karnofsky评分≥70分；（4）适当的骨髓储备；（5）无严重心脑血管及肾脏疾病。收集2009年2月至2014年7月在我院接受治疗的111例RRMM患者资料进行回顾性分析，包括男性50例，女性61例。其中rhES联合VD方案组25例，Tha联合VD方案组22例，rhES联合常规化疗方案组32例，Tha联合常规化疗方案组32例。所有患者均签署治疗同意书。诊断依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出的诊断标准及国际分期系统（ISS）。危险度分层：高危组包括del 17p、t (14; 16）、t (14; 20）；中危组包括t (4；14）、del 13、亚二倍体；标危组为超二倍体、t (11; 14）、t （6；14）。各组间患者年龄、性别、分期、Karnofsky行为状态评分等差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
接受不同方案治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者的一般临床资料
接受不同方案治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者的一般临床资料
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄[岁，中位数（范围）] | 疾病诊断时间[个月，中位数（范围）] | 分型（例） | 分期（例） | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | IgG | IgA | IgD | κ轻链 | X轻链 | I期 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | |||||
| VD方案组 | ||||||||||||||
| 联合 rhES | 25 | 10 | 15 | 65 (42 ~ 69 ) | 21(3~48) | 14 | 7 | 1 | 2 | 1 | 3 | 6 | 16 | |
| 联合 Tha | 22 | 9 | 13 | 60(42~71 ) | 23(3~51 ) | 13 | 7 | 0 | 2 | 0 | 3 | 5 | 14 | |
| 常规方案组 | ||||||||||||||
| 联合 rhES | 32 | 14 | 18 | 61(44~71 ) | 24(5~56) | 15 | 12 | 0 | 3 | 2 | 3 | 6 | 23 | |
| 联合 Tha | 32 | 17 | 15 | 63 (44 ~ 83 ) | 22(4~50) | 15 | 10 | 1 | 3 | 3 | 5 | 9 | 18 | |
| F值或χ2值a | 0.004 | 0.459 | 0.001 | 0.046 | 0.082 | 0.899 | 0.018 | 0.899 | 0.028 | 0.010 | 0.001 | |||
| 0.949 | 0.502 | 0.974 | 0.831 | 0.775 | 0.343 | 0.849 | 0.343 | 0.868 | 0.919 | 0.980 | ||||
| F值或χ2值b | 0.563 | 0.000 | 0.372 | 0.000 | 0.277 | 1.016 | 0.028 | 0.217 | 0.563 | 0.784 | 1.697 | |||
| P值b | 0.453 | 0.993 | 0.544 | 1.000 | 0.599 | 0.313 | 0.867 | 0.241 | 0.453 | 0.376 | 0.193 | |||
| 组别 | 例数 | Karnofsky 评分（例） | 危险度（例） | 骨髓瘤细胞比例[%，中位数（范围）] | 血红蛋白[g/L，中位数（范围）] | 血小板计数[×109/L，中位数（范围）] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 90分 | 80分 | 70分 | 标危 | 中危 | 高危 | ||||||
| VD方案组 | |||||||||||
| 联合 rhES | 25 | 6 | 12 | 7 | 12 | 7 | 6 | 20.5 ( 1.2~78.0) | 81(67～121 ) | 113(97~131 ) | |
| 联合 Tha | 22 | 6 | 11 | 5 | 10 | 5 | 7 | 24.6 (2.0 ~ 86.0) | 80(58~ 120) | 118(98~ 130) | |
| 常规方案组 | |||||||||||
| 联合 rhES | 32 | 14 | 14 | 4 | 11 | 17 | 4 | 22.0 (0.9 ~ 88.0) | 78(52～ 118 ) | 106 ( 99 ~ 141 ) | |
| 联合 Tha | 32 | 9 | 15 | 8 | 15 | 11 | 6 | 27.0 (1.0 ~ 91.0) | 76(52～ 117) | 111 ( 94 ~ 135) | |
| F值或χ2值a | 0.345 | 0.030 | 0.171 | 0.030 | 0.171 | 0.357 | 0.002 | 0.338 | 0.120 | ||
| P值a | 0.557 | 0.861 | 0.697 | 0.861 | 0.679 | 0.550 | 0.966 | 0.564 | 0.730 | ||
| F值或χ2值b | 1.697 | 0.063 | 1.641 | 1.036 | 2.286 | 0.474 | 0.321 | 0.070 | 2.124 | ||
| P值b | 0.193 | 0.802 | 0.200 | 0.309 | 0.131 | 0.491 | 0.573 | 0.793 | 0.150 | ||
注：rhES为重组人血管内皮抑素；Tha为沙利度胺；VD方案为硼替佐米+地塞米松；常规方案包括VCMP方案（长春新碱＋环磷酰胺+美法仑+泼尼松）、VAD方案（长春新碱+多柔比星+地塞米松）、MP方案（美法仑＋泼尼松）；a rhES联合VD方案组与Tha联合VD方案组比较；b rhES联合常规方案组与Tha联合常规方案组比较
VD方案：硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d静脉滴注，第1、2、4、5、8、9、11、12天。常规方案包括VCMP方案（长春新碱2 mg/d静脉注射，第1天；环磷酰胺0.4 g/d静脉注射，第2、4、6、8、10天；美法仑6 mg/d口服，第2天至第11天；泼尼松40 mg/d口服，第2天至第11天）、VAD方案（长春新碱0.4 mg/d静脉注射，第1天至第4天；多柔比星9 mg/m2静脉滴注，第1天至第4天；地塞米松40 mg/d静脉滴注，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天）、MP方案（美法仑8 mg/m2口服，第1天至第4天；泼尼松60 mg/m2口服，第1天至第4天）。联合rhES方案组患者在第1天至第14天给予rhES 7.5 mg/m2静脉滴注。联合Tha方案组患者每晚给予Tha 100 mg/d口服，同时配合阿司匹林肠溶片晨起100 mg/d口服。所有治疗方案均在治疗2个疗程后开始评估疗效。2个疗程后获得部分缓解（PR）以上的患者继续原方案治疗，否则接受挽救性方案（如亚砷酸等）治疗或放弃治疗。
疗效评估按照欧洲骨髓移植处（EBMT）的骨髓瘤疗效评价标准判定，分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、PR、轻微缓解（MR）、无变化（NC）、疾病进展（PD）[11]。达到MR及以上疗效视为治疗有效，观察总反应率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。ORR定义为患者应用rhES 2个疗程后治疗反应达MR及以上患者的比例。PFS时间定义为从患者应用rhES治疗2个疗程至PD、死亡或随访结束的时间。OS时间定义为从患者开始治疗至死亡或随访结束的时间。2个疗程后获得PR及以上疗效的病例继续使用含rhES方案巩固2个疗程以上；2个疗程后不能达到PR或又复发的病例接受挽救治疗方案或患者放弃治疗。不良反应参照美国国立癌症研究所常用药物毒性标准（NCI-CTCAE) 3.0版判定[12]，观察联合rhES方案组与未使用该药的相同基础用药组间不良反应发生率。不良反应明显者加强止吐或应用营养心肌药物治疗，出现肺部感染患者则暂停本周期化疗，感染症状控制后行下周期化疗。
随访截止时间为2014年9月1日。期间患者自进入维持治疗阶段后每3个月复查血常规、尿常规、肝肾功能、血清β2微球蛋白、血清钙离子、血清免疫球蛋白及轻链定量、免疫固定电泳、血清蛋白电泳。如果出现患者放弃治疗、移植或死亡，则停止随访。
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。患者一般情况中定量资料的比较采用t检验，定性资料为χ2检验；有效率及不良反应发生率的比较采用χ2检验，PFS、OS生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。
在疗效观察期间，联合rhES方案组中，VD方案组患者平均可应用4个疗程的联合化疗方案，常规方案组患者可应用2个疗程的化疗方案。可评估疗效患者共87例。联合rhES方案组的ORR均高于联合Tha方案组，但差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
不同方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（％）]
不同方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（％）]
| 组别 | 例数 | CR | PR+VGPR | MR | NC | PD | ORR | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VD方案组 | ||||||||||
| 联合 rhES | 25 | 3(12) | 13(52) | 3(12) | 1 (4) | 1 (4) | 19(76) | 1.540 | 0.216 | |
| 联合 Tha | 22 | 2 (9) | 10(45) | 1 (5) | 1 (5) | 4(18) | 13(59) | |||
| 常规方案组 | ||||||||||
| 联合 rhES | 32 | 1 (3) | 9(28) | 4(13) | 4(13) | 7(22) | 14(44) | 0.591 | 0.442 | |
| 联合 Tha | 32 | 1 (3) | 6(19) | 4(13) | 2 (6) | 10(31 ) | 11(34) | |||
注：rhES为重组人血管内皮抑素；Tha为沙利度胺；CR为完全缓解；PR为部分缓解；VGPR为非常好的部分缓解；MR为轻微缓解；NC为无变化；PD为疾病进展；ORR为总反应率；VD方案为硼替佐米＋地塞米松；常规方案包括VCMP方案（长春新碱＋环磷酰胺+美法仑+泼尼松）、VAD方案（长春新碱＋多柔比星+地塞米松）、MP方案（美法仑＋泼尼松）
至随访截止时，rhES联合VD方案组25例患者中，进行了末次疗效评估并继续随访者21例；有效19例（76%），进展或复发2例（8%），死亡2例（8 %），放弃治疗2例（8%）；中位PFS和中位OS时间分别为6.9个月（0.5~ 17.3个月）、15.7个月（0.5~ 27.6个月）（95 % CI分别为6.148~ 17.452个月、10.468～ 22.132个月）。Tha联合VD方案组22例患者中，进行了末次疗效评估并继续随访者18例；有效13例（59 %），进展或复发5例（23 %），死亡3例（14 %），放弃治疗1例（5%）；中位PFS和中位OS时间分别为5.2个月（0.5~ 14.6个月）、13.4个月（0.5~ 24.9个月）（95 % CI分别为6.333~ 9.267个月、11.197～16.603个月）。rhES联合常规方案组32例患者中，进行了末次疗效评估并继续随访者25例；有效14例（44%），进展或复发11例（34%），死亡7例（22 %）；中位PFS和中位OS时间分别为5.1个月（0.6~ 11.7个月）、6.3个月（0.6~ 18.6个月） （95 % CI分别为6.333~ 9.260个月、4.646~ 12.154个月）。Tha联合常规方案组32例患者中，进行了末次疗效评估并继续随访者23例；有效11例（34%），进展或复发12例（38%），死亡9例（28%）；中位PFS和中位OS时间分别为2.7个月（0.4~ 8.0个月）、3.4个月（0.4~ 15.7个月）（95 % CI分别为6.149~ 7.451个月、2.904~ 7.896个月）。rhES联合VD方案组与Tha联合VD方案组相比，PFS差异有统计学意义（P=0.031），OS差异无统计学意义（P= 0.129）；rhES联合常规方案组与Tha联合常规方案组相比，PFS差异有统计学意义（P=0.017），OS差异无统计学意义（P=0.123）（图1）。
rhES：重组人血管内皮抑素；Tha：沙利度胺；VD方案：硼替佐米＋地塞米松；常规方案包括VCMP方案（长春新碱＋环磷酰胺＋美法仑＋泼尼松）、VAD方案（长春新碱＋多柔比星＋地塞米松）、MP方案（美法仑＋泼尼松）
联合rhES方案组中，34例（74 %）出现血液学不良反应，有3~ 4级骨髓抑制者8例（17%），其中6例（13%）出现较严重的肺部感染，经积极对症处理后缓解；未联合rhES的患者中，30例（73 %）出现血液学不良反应，有3~ 4级骨髓抑制者11例（27 %），10例（24 %）出现较严重的肺部感染，经积极对症处理后缓解。联合与未联合rhES方案组中，发生便秘者分别有36例（78%）、35例（85%）；两组患者心脏毒性表现不明显，联合与未联合rhES方案组分别有10例（22 %）和8例（20 %），无患者因心脏毒性停用rhES治疗；周围神经病变分别有28例（61 %）和28例（68%）。不同方案治疗组患者的不良反应发生率相当，组内比较差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。
不同方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的不良反应比较[例（％）]
不同方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的不良反应比较[例（％）]
| 组别 | 例数a | 骨髓抑制 | 胃肠道反应 | 周围神经病变 | 心脏毒性 | 感染 | 血压异常 | 便秘 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VD方案组 | |||||||||
| 联合 rhES | 21 | 12(57) | 5(24) | 12(57) | 4(19) | 8(38) | 9(43) | 18(86) | |
| 联合 Tha | 18 | 9(50) | 4(22) | 11(61) | 3(17) | 7(39) | 7(39) | 15(83) | |
| 常规方案组 | |||||||||
| 联合 rhES | 25 | 22(88) | 12(48) | 16(64) | 6(24) | 19(76) | 8(32) | 18(72) | |
| 联合 Tha | 23 | 21(91 ) | 10(43) | 17(74) | 5(22) | 18(78) | 7(30) | 20(87) | |
注：rhES为重组人血管内皮抑素；Tha为沙利度胺；VD方案为硼替佐米＋地塞米松；常规方案包括VCMP方案（长春新碱+环磷酰胺＋美法仑+泼尼松）、VAD方案（长春新碱＋多柔比星+地塞米松）、MP方案（美法仑+泼尼松）；a去除死亡和放弃治疗患者
随着MM治疗的进展，患者的生存期及生命质量得到了相应提高。硼替佐米和Tha的应用使MM中位OS时间延长至4~ 6年，但患者仍面临复发[13]。对新药耐药的患者预后差，中位OS时间仅为9个月，而对硼替佐米或Tha治疗失败的患者若不再继续使用该类药物则OS时间将缩短到3个月[14]。多周期化疗后，RRMM患者的生命质量往往很差，表现为身体机能、情感、社会和认知功能降低。因此，基于1971年Folkman[15]提出的抑制血管生成可以"饿死"肿瘤的假说，血管生成与抗肿瘤血管生成治疗的研究已成为肿瘤分子靶向治疗研究的热点。血管内皮抑素最初是从小鼠成血细胞瘤的培养液中分离提纯得到的内源性糖蛋白，其与细胞外基质胶原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性，主要通过抑制病理性血管生成、抑制肿瘤增殖和转移而发挥广谱的抗肿瘤作用。rhES是我国学者在内皮抑素的基础上于肽链N端添加9个氨基酸研制成的新型抗血管生成药物，其较内皮抑素具有更长的半衰期，更高的纯度（超过99%）、生物活性和稳定性，且价格低廉[16]。作为我国学者自主研发的一种新型人血管内皮抑素和抗肿瘤血管生成药物，rhES于2006年已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一线用药。rhES的优势在于靶点直接暴露于血液中，药物可直接发挥作用，且靶点基因表达稳定，不易产生抗药性。rhES无肿瘤组织学特异性，具有下游放大效应，且不良反应相对较少。研究发现，rhES联合传统细胞毒药物治疗显示出更佳的有效性[17,18]。Jia等[19]报道了在裸鼠子宫颈癌的模型中，rhES通过抑制血管和淋巴管新生而抑制肿瘤生长和转移。最近的研究证明内皮抑素可直接或间接地抑制淋巴管生成和肿瘤的淋巴结转移[20]。rhES联合化疗在治疗转移性结肠直肠癌、胃癌和NSCLC中表现出良好的耐受性，并且一线治疗方案疗效相当[21,22,23,24]。目前鲜见rhES致死的相关报道，其主要不良反应为心脏毒性、胃肠道反应以及皮肤和四肢的变态反应。
本研究探索了rhES联合不同化疗方案治疗RRMM的有效性和安全性。结果显示，联合rhES方案组的ORR （VD方案组为76 %，常规方案组为44 %）明显高于联合Tha方案组（VD方案组为59 %，常规方案组为34%），但差异无统计学意义（P>0.05），考虑为试验例数较少所致，今后仍需大量的临床研究验证rhES在RRMM中的疗效。联合rhES方案组与联合Tha方案组的PFS差异均有统计学意义（P<0.05），而OS差异无统计学意义（P> 0.05），提示rhES可延长患者PFS，延缓疾病的进展，但在延长OS的层面上未取得显著疗效。关于治疗期间出现的不良反应，本研究中未出现明确的心脏毒性，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P> 0.05）。这说明使用rhES并不增加化疗的毒副作用，患者对药物耐受好，安全性高。总之，rhES联合化疗可作为RRMM治疗方案的补充，其可延长患者的PFS时间，且毒性低，但仍需更多的临床研究以明确rhES的疗效。
利益冲突 无
