提高对急性早幼粒细胞白血病（APL）缓解期并发粒细胞肉瘤（GS）的认识。
对1例APL缓解期并发GS患者的临床资料进行分析，结合文献进行讨论。
患者肿块行病理检查示：淋巴造血系恶性肿瘤；免疫组织化学示：MPO+++，末端脱氧核苷酸载移酶（TDT）++，CD117+，Ki-67+，CD34-，CD20-，CD3-；荧光原位杂交（FISH）检测PML-RARα融合基因阳性，予以维甲酸及亚砷酸联合治疗后肿块消失。
APL缓解期出现肿块的患者应警惕GS的可能，必要时需行肿块病理、免疫组织化学或FISH检测，以避免因检查不足而延误诊断及治疗。
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粒细胞肉瘤（GS）为罕见的发生于髓外粒系未成熟细胞所形成的肿瘤[1]，其发生率约占急性髓系白血病（AML）的2.5%～9.1 %，在AML患者中，GS常见亚型如M4、M5、M2，尤其是存在t (8; 21）、inv (16）等细胞遗传学异常者[2]。目前，以t (15; 17）为标志的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者并发GS的报道较少，现将我院1例APL缓解期并发皮肤GS患者的临床资料报道如下，并进行文献复习，以提高对该病发病机制、危险因素及治疗措施的认识。
患者，女，31岁，于2007年9月因皮肤瘀斑伴乏力不适，在我科检查血常规示血红蛋白61 g/L，白细胞计数1.5×109/L，血小板计数20×109/L。骨髓形态学示：有核细胞增生活跃，早幼粒细胞占0.79，可见Auer小体，POX染色强阳性，血液病染色体示t (15; 17）（q22；q21），融合基因PML-RARα阳性。免疫组织化学示：MPO+、CD33+、CD34-、HLA-DR-，参照文献[3]标准诊断为APL，予维甲酸、亚砷酸、化疗等交替治疗，期间多次行腰椎穿刺及鞘内注射，脑脊液检查未发现异常。患者3年后停止治疗，多次复查骨髓形态学及融合基因阴性。2013年2月患者因皮肤肿块入院。入院查体：神志清楚，无贫血貌，皮肤无皮疹及出血点，左侧胸壁、右腹壁及腰背部可触及数个大小不一的皮下小结节，质硬、无压痛，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，肝脾肋缘下未触及。辅助检查血常规示：血红蛋白134 g/L，白细胞计数4.5×109/L，血小板计数128×109/L，骨髓形态学检查未见异常。染色体示：46, XX，融合基因PML-RARα阴性，行肿块切除术。术后病理示：淋巴造血系恶性肿瘤（图1），结合病史，考虑白血病细胞浸润或淋巴瘤。免疫组织化学示：MPO+++，末端脱氧核苷酸转移酶（TDT）++，CD117+，Ki-67+，CD34-，CD20- ，CD3-。荧光原位杂交（FISH）检测PML-RARα融合基因阳性（图2），诊断为GS, APL髓外复发，予维甲酸及亚砷酸双诱导1个疗程后肿块明显减小，后予亚砷酸治疗5次（每次10 mg/d×14 d），肿块消失，期间行腰椎穿刺未发现中枢侵犯的证据。
随着维甲酸在APL中的应用，患者早期死亡率明显降低，大部分患者可以获得长期生存，但仍有部分患者在完全缓解后出现GS. GS可以是一个独立事件，也可能是APL全身复发的早期表现。APL的髓外浸润比较少见，发生率为3％左右[4]，最常累及的部位为中枢神经系统，其次是皮肤、内耳、鼻咽、睾丸、淋巴结、胸腺、纵隔、肺部、胸膜、心包、乳房、骨盆、下颌等，本例患者为缓解3年后皮肤多处出现浸润。
自从维甲酸被应用于治疗APL后，包括中枢神经系统在内的GS报道显著增加，GS的原因可能与维甲酸有关。Ko等[5]研究发现，经维甲酸诱导治疗的患者GS发生率为单用化疗患者的2.1倍，维甲酸作用于早幼粒细胞RARα蛋白而诱导其分化，应用维甲酸治疗后，白血病GS的发生率大大提高。原因可能是维甲酸上调早幼粒细胞表面黏附分子如淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1）和极迟抗原-4 (VLA-4）的表达[6]，通过与内皮细胞表面的细胞间黏附分子1 (ICAM-1）及血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1）结合[7]，维甲酸还可刺激角化细胞增殖并上调其表达ICAM[8]，导致早幼粒细胞更容易定植于髓外器官而发生恶性增殖。另研究发现GS还可能与维甲酸上调早幼粒细胞表面粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体的表达有关，使其对内生的或外来的G-CSF更敏感[9]。维甲酸综合征（RAS）可使多个组织及器官为APL细胞浸润，其中包括中枢神经系统和皮肤，使其成为APL细胞的"庇护所" ，并成为以后中枢神经系统复发的根源，以上表明全反式维甲酸诱导治疗过程中白血病细胞可迁移至皮肤及其他组织，并在这些部位蓄积，最终不断增殖而致白血病复发。
GS的高危因素有：年龄（<45岁）、初诊时高白细胞计数（>10× 109/L）、PML-RARα的bcr3型、表达CD56及RAS、单一治疗方案等。最近研究发现CD56+的APL患者发生髓外浸润的风险更高，其来源于不成熟、未分化的多能白血病干细胞，对全反式维甲酸及蒽环类抗生素不敏感。Daniels等[10]认为在AML患者中CD56抗原表达可能预示髓外疾病和治疗效果不良。Ferrara等[11]也认为APL细胞同时表达CD56，则临床治疗效果差。该患者初诊时白细胞低，但诱导分化过程中白细胞计数显著增高，其高峰为44×109/L，不能排除由此导致APL细胞潜伏于皮肤，最终成为髓外GS的根源。另外，因初诊时我院无相关试剂，并未行CD56免疫标记检测，且由于我院实验室技术人员对PML-RARα分型认识不够，未能行PML-RARα具体分型。
GS的治疗可采用手术切除、放疗、全身性的化疗、造血干细胞移植或联合使用这些方法，但目前还没有明确的最佳治疗方法，外科手术切除一般在出现梗阻或严重出血等并发症时才考虑[12]。Lan等[13]指出早期诊断、早期治疗可以延长患者的生存期，局部放疗或外科手术切除只能改善症状而不影响患者总生存期。大量研究发现亚砷酸治疗APL的临床疗效确切，并且与维甲酸和联合化疗无交叉耐药，对于使用维甲酸和联合化疗治疗后复发的患者，亚砷酸同样有效。Kai等[14]报道1例4次发生GS的APL患者，前3次采用全反式维甲酸、局部放疗及联合化疗的治疗措施均疗效显著，局部肿块均消退，但均未能阻止后续GS的生成，第4次治疗时静脉滴注亚砷酸，GS最终消失且未再生成新的GS。但还存在一部分对维甲酸及亚砷酸耐药与治疗后复发的患者，这部分患者使用这两种药物很难再次得到缓解，且在亚砷酸长期使用过程中出现电解质紊乱、QT间期延长而引起致命性尖端扭转型室性心律失常。Tamibarotene (Am-80）为新型人工合成维甲酸衍生物，适用于APL复发或难治病例的治疗，Am-80是一种高选择性的维甲酸受体激动剂，作为一种诱导分化剂，在体外对NB4细胞株的诱导效应是全反式维甲酸的十几倍。Am-80可选择性结合RARα与RARβ，通过影响PML-RAR融合基因及融合蛋白的生成达到抑制APL发病的目的，而与主要分布在皮肤组织的RARγ结合力小，减少了天然维甲酸类药物治疗过程中出现皮肤干燥的毒副作用。Am-80几乎不与细胞维甲酸结合蛋白结合，在血浆中可达稳定的药物浓度，故不易产生耐药。Am-80可促使APL细胞株NB4细胞从早期细胞形态向中晚幼及成熟粒细胞分化，并且分化效应较全反式维甲酸更早出现。Am-80可抑制NB4细胞增殖，并可明显上调细胞表面分化抗原CD11b及CD16的表达，降低CD13的表达，对NB4细胞有较强的诱导分化效应。与全反式维甲酸比较，Am-80是一种更高效的诱导分化剂。同时，Am-80较维甲酸更早期引起细胞凋亡，还可诱导RIG-G基因的表达，可能是其抗细胞增殖、诱导细胞分化与凋亡的潜在机制。Naina等[15]报道Am-80用于1例经全反式维甲酸、亚砷酸、常规化疗、异基因造血干细胞移植及放疗治疗髓外GS无效的APL患者，治疗8个月后经正电子发射型计算机断层扫描显像（PET-CT）证实未检测到任何骨髓外肿块。Di Veroli等[16]报道1例APL患者经全反式维甲酸诱导缓解治疗后达完全缓解，巩固治疗及维持治疗2年后复发，给予Am-80再次诱导治疗后复查骨髓达完全分子学缓解，但在治疗2个月后出现中枢神经系统白血病，提示Am-80能否透过血脑屏障尚需进一步研究。总之，对于APL并发GS者尚无统一的最佳治疗措施，需要更多前瞻性、随机性大样本的临床试验进一步研究。
利益冲突 无
