Frequency of c-kit mutation and prognosis in t(8;21) acute myeloid leukemia patients with trisomy 4

Ji Shimeng; Sun Aining; Chen Suning; Zeng Zhao; Xue Shengli; Shen Hongjie; Xie Jundan; Wu Depei

doi:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.06.003

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伴4号染色体三体异常的t(8; 21)急性髓系白血病c-kit基因突变的发生及患者预后

白血病·淋巴瘤, 2016,25(6) : 330-335. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.06.003

摘要

目的

探讨伴有4号染色体三体异常的t(8; 21)急性髓系白血病(AML) c-kit基因突变的发生率及患者预后。

方法

回顾性分析2005年2月至2013年1月145例初治t(8; 21) AML患者的实验室及临床资料。所有骨髓样本均采用R显带技术进行核型分析。采用PCR方法检测c-kit基因8号、17号外显子突变情况，并分析患者的临床预后。

结果

145例t(8; 21) AML患者中，12例(8.3%)伴有4号染色体三体异常，其c-kit基因突变发生率为91.7 %(11/12)，明显高于其他患者[26.3 %(35/133)](P<0.01)。生存分析显示，伴有4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者的3年总体生存(OS)率及无病生存(DFS)率(15 %、0)均低于其他t(8; 21) AML患者(56%、51 %)(P<0.01)。同时伴有4号染色体三体及c-kit基因突变的t(8; 21)AML患者的OS率及DFS率均较不伴有或不同时伴有4号染色体三体及c-kit基因突变的患者低(均P<0.05)。

结论

伴有4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者c-kit基因突变发生率高，且预后不佳。4号染色体三体异常或联合c-kit基因突变是影响t(8; 21 )AML患者生存的主要因素。

引用本文: 季诗梦, 孙爱宁, 陈苏宁, 等. 伴4号染色体三体异常的t(8; 21)急性髓系白血病c-kit基因突变的发生及患者预后 [J] . 白血病·淋巴瘤,2016,25 (6): 330-335. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.06.003

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t(8; 21)(q22；q22)是急性髓系白血病(AML)的一种常见的染色体异常，多见于法、美、英合作组(FAB)分型中的M₂型患者中，在临床上是一种预后良好的指标，患者完全缓解(CR)率可高达90 %^[1]，长期生存情况也优于其他类型AML。但是仍有一部分该类型白血病患者表现出复发率高、预后差的临床特点。因此t(8; 21 )AML是一种异质性疾病，需要用其他预后指标对患者进行危险度分层^[2]。4号染色体三体异常是t(8; 21 )AML少见的染色体异常，对其致白血病机制、实验室及临床特征尚不十分清楚。我们对145例t(8; 21) AML患者的一般临床特征、染色体核型、基因突变及预后进行分析，着重探讨伴4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者的实验室及临床特征。

1　资料与方法

1.1　研究对象

2005年2月至2013年1月在我院血液科就诊的初治t(8; 21) AML患者145例，其中男性82例，女性63例，中位年龄33岁(9~76岁)。根据FAB诊断标准，M₁ 3例、M₂ 136例、M₄ 6例。

1.2　细胞形态学检查

患者骨髓涂片经瑞特染色行细胞形态学检查，部分病例加做细胞化学染色，包括骨髓过氧化物酶(POX)染色、非特异性酯酶醋酸萘酚酯酶(NAE)染色及氟化钠抑制试验，过碘酸-雪夫(PAS)染色。

1.3　染色体核型分析

采用骨髓细胞直接法或24 h培养法处理标本，R显带后进行核型分析。染色体核型异常根据人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN) 2005进行描述。

1.4　c-kit基因突变检测

常规抽取患者骨髓液2~5 ml，收集单个核细胞，根据美国Invitrogen公司基因组DNA提纯试剂盒操作说明书提取样本基因组DNA。利用本实验室已有的c-kit基因8号及17号外显子的上下游引物，用聚合酶链反应(PCR)法扩增c-kit基因8号、17号外显子，PCR产物纯化后进行测序分析。测序由江苏省血液研究所基因检测实验室及上海裕晶生物科技有限公司共同完成。测序结果使用Chromas软件进行分析，并用Blast软件(http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)进行比对。

1.5　治疗方案、随访及疗效评价

诱导缓解治疗采用国内常规方案及标准剂量阿糖胞苷+蒽环类或蒽醌类药物(去甲氧柔红霉素、柔红霉素或米托蒽醌)或由阿柔比星、阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子(AAG)预激方案。诱导化疗结束后行骨髓穿刺，评价缓解情况。缓解后患者均接受了以中高剂量阿糖胞苷为主的强化巩固治疗。所有患者随访截至2015年2月。疗效评价参照文献[3]。

1.6　统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数(范围)表示，采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法。开始治疗至死亡或随访截止时间为总体生存(OS)，第1次CR至第1次复发或死亡的时间为无病生存(DFS)。生存率评估采用Kaplan-Meier法，组间生存曲线比较采用Log-rank检验。应用Cox比例风险模型进行生存多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　c-kit基因突变

在145例t(8; 21 )AML患者中，46例(31.7%)检测到c-kit基因突变，其中44例突变位于17号外显子，1例突变位于8号外显子，1例突变同时位于8号、17号外显子。44例c-kit基因17号外显子突变类型为：25例D816, 17例N822, 1例Y823, 1例同时位于D816和N822。根据染色体核型分析结果，将145例患者分为5组Ⅰ组为单纯t(8; 21)，57例；Ⅱ组为t(8；21)伴有性染色体异常，45例；Ⅲ组为t(8； 21)伴有4号染色体三体异常，12例；Ⅳ组为t(8； 21)伴有9号染色体异常，10例；Ⅴ组为t(8; 21)伴其他染色体异常，21例。各组c-kit基因突变发生率分别为26.3 %(15/57)、35.6 %(16/45)、91.7 %(11/12)、10.0 %(1/10)、14.3 %(3/21)，其中Ⅲ组患者中c-kit基因突变发生率高于其他各组(均P<0.01)，且其突变均位于17号外显子。

2.2　近期疗效及生存情况

145例患者的中位随访时间为20.2个月(0.9～ 110.8个月)。127例在诱导化疗1~2个疗程后获得CR, CR率为87.6 %。截至末次随访时间，145例患者中60例复发，57例死亡。3、5年OS率分别为53％和46 %，3、5年DFS率分别为47％和42%。c-kit基因突变患者初诊时外周血白细胞计数高于c-kit基因野生型患者(P<0.05)，各组之间其余一般临床特征差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

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表1

4号染色体三体异常或c-kit基因突变t (8;21)急性髓系白血病患者一般临床特征比较

表1

4号染色体三体异常或c-kit基因突变t (8;21)急性髓系白血病患者一般临床特征比较

组别		例数	年龄［岁,中位数(范围)］	Z值	P值	性别(例)		Z值	P值	白细胞计数［×10⁹/L,中位数(范围)］	Z值	P值
组别		例数	年龄［岁,中位数(范围)］	Z值	P值	男性	女性	Z值	P值	白细胞计数［×10⁹/L,中位数(范围)］	Z值	P值
伴有4号染色体三体异常
	是	12	39(14～62)	-0.420	0.675	6	6	0.229	0.633	13.45(4.03～33.04)	-1.184	0.236
	否	133	33(9～76)	-0.420	0.675	76	57	0.229	0.633	9.40(1.00～416.00)	-1.184	0.236
伴有c⁃kit基因突变
	是	46	29(11～76)	-1.887	0.142	27	19	0.126	0.723	15.40(1.81～89.00)	-2.398	0.016
	否	99	35(9～65)	-1.887	0.142	55	44	0.126	0.723	9.40(1.00～416.00)

组别		例数	血红蛋白［g/L，中位数(范围)］	Z值	P值	血小板计数［×10⁹/L，中位数(范围)］	Z值	P值	骨髓原始细胞比例［中位数(范围)］	Z值	P值
伴有4号染色体三体异常
	是	12	69.0(46～94)	-0.343	0.731	16.0(7～83)	-0.255	0.799	0.57(0.37～0.83)	-0.750	0.453
	否	133	66.5(36～125)	-0.343	0.731	30.0(4～125)	-0.255	0.799	0.51(0.13～0.97)	-0.750	0.453
伴有c⁃kit基因突变
	是	46	62.0(40～125)	-0.405	0.685	28.5(7～125)	-0.268	0.789	0.56(0.13～0.92)	-1.188	0.235
	否	99	67.5(36～124)	-0.405	0.685	32.0(4～114)	-0.268	0.789	0.49(0.15～0.97)	-1.188	0.235

组别		例数	FAB分型(例)			χ²值	P值	诱导后疾病状态(例)		χ²值	P值
组别		例数	M₁	M₂	M₄/M_4Eo	χ²值	P值	完全缓解	部分缓解+未缓解	χ²值	P值
伴有4号染色体三体异常
	是	12	0	12	0	0.866	0.649	11	1	0.200	1.000
	否	133	3	124	6	0.866	0.649	112	21	0.200	1.000
伴有c⁃kit基因突变
	是	46	1	45	0	2.908	0.234	38	8	0.487	0.485
	否	99	2	91	6	2.908	0.234	85	14	0.487	0.485

注：FAB为法、美、英合作组

2.3　4号染色体三体异常及c-kit基因突变对t(8; 21 )AML患者预后的影响

145例中12例伴有4号染色体三体异常，其中9例复发。伴4号染色体异常者c-kit基因突变发生率为91.7 %(11/12)，高于不伴4号染色体三体患者[26.3 %(35/133)](P<0.01)。截至随访结束，伴4号染色体三体组中，最长随访时间为36.5个月，8例因复发死亡，1例非复发死亡，3例失访。伴有4号染色体三体异常组的3年OS率和DFS率分别为15％和0，较不伴有4号染色体三体异常组(分别为56 %、51 %)明显降低(P<0.01)(图1)。结合染色体核型分析及c-kit基因突变检测结果将患者分为3组：A组为不伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组，98例；B组为不同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组，36例；C组为同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组，11例。生存分析结果表明，C组的OS率在三个组中最低(P<0.05)，B组的OS率虽低于A组，但两者差异无统计学意义(P> 0.05)；三组间DFS率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)(图2)。

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图1

4号染色体三体异常对t(8; 21)急性髓系白血病患者生存的影响

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图1

4号染色体三体异常对t(8; 21)急性髓系白血病患者生存的影响

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图2

c-kit基因突变、4号染色体三体异常对t(8; 21)急性髓系白血病患者生存率的影响

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A组：不伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组； B组：不同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组；C组：同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组

图2

c-kit基因突变、4号染色体三体异常对t(8; 21)急性髓系白血病患者生存率的影响

2.4　生存影响因素分析

单因素分析提示，性别、诱导化疗后疾病缓解状态、4号染色体三体异常、c-kit基因突变、4号染色体三体异常联合c-kit基因突变是影响t(8; 21 )AML患者预后的因素。对上述因素进一步采用Cox回归模型进行多因素分析，结果显示性别、诱导化疗后疾病缓解状态、4号染色体三体异常、c-kit基因突变、4号染色体三体异常联合c-kit基因突变均是影响预后的独立危险因素(表2)。

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表2

145例t (8;21)急性髓系白血病患者预后影响因素分析

表2

145例t (8;21)急性髓系白血病患者预后影响因素分析

因素			总体生存率		无病生存率
因素			HR(95 % CI)	P值	HR(95 % CI)	P值
单因素分析
	年龄(≤60岁比>60岁)		2.137(0.967～4.720)	0.060	1.204(0.436～3.330)	0.720
	性别(男比女)		0.519(0.299～0.902)	0.020	0.546(0.322～0.925)	0.025
	白细胞计数(≤30×10⁹/L比>30×10⁹/L)		1.198(0.618～2.321)	0.593	0.907(0.446～1.847)	0.788
	血红蛋白(≤60 g/L比>60 g/L)		0.950(0.558～1.618)	0.851	1.046(0.620～1.765)	0.865
	血小板计数(≤20×10⁹/L比>20×10⁹/L)		0.909(0.531～1.558)	0.729	0.725(0.434～1.212)	0.220
	骨髓原始细胞比例(≤0.30比>0.30)		1.020(0.500～2.082)	0.956	1.401(0.665～2.952)	0.375
	诱导后疾病缓解状态(CR比PR+NR)		4.166(2.139～8.114)	0.000	2.843(1.124～7.187)	0.027
	4号染色体三体异常(否比是)		3.586(1.742～7.380)	0.001	4.284(2.079～8.827)	0.000
	c⁃kit基因突变(否比是)		2.297(1.350～3.906)	0.002	2.333(1.390～3.913)	0.001
	4号染色体三体异常及c⁃kit基因突变			0.000		0.000
		A组比B组	2.065(1.141～3.735)	0.017	2.312(1.284～4.162)	0.005
		B组比C组	1.907(0.814～4.469)	0.137	2.384(1.013～5.608)	0.047
		A组比C组	2.016(1.359～2.989)	0.000	2.329(1.562～3.474)	0.000
多因素分析
	性别(男比女)		0.506(0.280～0.916)	0.025	0.498(0.290～0.855)	0.012
	诱导后疾病缓解状态(CR比PR+NR)		4.116(2.042～8.297)	0.000	3.255(1.260～8.404)	0.015
	4号染色体三体异常(否比是)		3.143(1.346～7.342)	0.008	3.550(1.555～8.108)	0.003
	c⁃kit基因突变(否比是)		2.017(1.092～3.725)	0.025	1.944(1.083～3.491)	0.026
	4号染色体三体异常及c⁃kit基因突变			0.000		0.000
		A组比B组	2.225(1.219～4.061)	0.009	2.441(1.349～4.416)	0.003
		B组比C组	3.160(1.228～8.131)	0.017	3.004(1.227～7.355)	0.016
		A组比C组	1.883(1.196～2.965)	0.006	2.328(1.496～3.623)	0.000

注：CR为完全缓解；PR为部分缓解；NR为未缓解；A组为不伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组；B组为不同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组；C组为同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变组；HR为风险比；CI为可信区间

3　讨论

超过50％的AML患者伴有染色体核型异常，4号染色体三体是其中少见的一种核型异常。M₂和M₄是最常见的伴有4号染色体三体异常的AML类型^[4]。4号染色体三体异常白血病最早报道于20世纪80年代，当时认为其是继发于有毒物质接触后^[5,6]，但后来的研究表明4号染色体三体异常可出现于原发性急性白血病^[7]。本组12例伴有4号染色体三体异常的患者均为原发性t(8; 21 )AML，无有毒物质接触史。

Nishii等^[8]报道了3例伴有4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者，分析其实验室特征，发现其骨髓细胞形态及免疫表型均与其他t(8; 21 )AML患者不同。本研究通过基因突变检测发现，在本组12例4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者中c-kit基因突变发生率明显偏高，并且生存分析显示该组患者具有复发率高及预后较差的临床特征。刘旭平等^[9]也报道过5例伴有4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML患者生存期明显短于其他组，这与本研究结果一致。结合患者的细胞遗传学及分子生物学检测结果，我们将患者分组，进行生存分析发现，同时伴有4号染色体三体异常及c-kit基因突变的患者OS及DFS都是最差的。多因素分析也表明该双项指标与单独的4号染色体三体或c-kit基因突变均是影响患者预后的独立危险因素。因此伴有4号染色体三体异常可能成为一种独特的t(8; 21) AML亚型。

c-kit原癌基因定位于4q11-12，是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，其可通过一系列信号通路参与造血干细胞的增殖、分化调控^[10]。c-kit基因突变可见于多种AML，在t(8; 21 )AML患者中更多见，达12%～47 %^[11]，且多个临床研究表明伴有c-kit基因突变是影响t(8; 21 )AML患者生存的独立危险因素^[12,13]。本组伴有4号染色体三体异常的t(8; 21)AML患者预后差，且c-kit基因的突变率高达91.7 %。Beghini等^[14,15]发现在AML中4号染色体三体异常可增加c-kit基因的突变等位基因负荷，其与野生型等位基因比例为2∶1。因此我们推测c-kit基因突变部分参与了伴有4号染色体三体异常的t(8; 21) AML的发病机制，但这一猜测有待进一步探索。已有临床药物试验证实，酪氨酸激酶抑制剂在治疗同属酪氨酸激酶家族的FLT3基因突变的AML中取得了一定的疗效^[16]，但目前鲜有酪氨酸激酶抑制剂有效治疗伴c-kit基因突变AML的临床试验报道，药物敏感试验还停留在体外试验阶段。多项研究利用白血病细胞系及AML患者的原代细胞，发现酪氨酸激酶抑制剂能够抑制伴有c-kit基因突变的细胞增殖以及配体依赖的c-kit基因的自体磷酸化，阻止下游信号通路的活化^[17]，从而对伴有c-kit基因突变的白血病细胞系及伴c-kit基因突变的AML患者的原代细胞有抑制增殖、促进凋亡的作用，如qizartinib能够抑制伴c-kit N822K基因突变的Kasumi-1细胞的增殖^[18]， PKC412能够有效抑制携带c-kit D816V基因突变的Ba/F3转染细胞的增殖等^[19]，因此高发的c-kit基因突变为伴有4号染色体三体异常的t(8; 21 )AML提供了潜在的治疗靶点，但是酪氨酸激酶抑制剂在治疗该类型AML中发挥的作用有待临床试验证明。

综上所述，伴有4号染色体三体异常的t(8; 21) AML患者c-kit突变率高，预后差，传统的化疗方式结合酪氨酸激酶抑制剂或许能够较好地改善患者预后。4号染色体三体异常或联合c-kit基因突变或许可以作为t(8; 21 )AML的新危险度分层指标。

利益冲突

利益冲突　无

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贡献者信息

季诗梦