探讨氟达拉滨联合异环磷酰胺方案对利妥昔单抗治疗后复发难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗效果。
21例利妥昔单抗治疗后复发难治NHL患者应用氟达拉滨联合异环磷酰胺方案联合化疗，2个月为1个周期，每个周期进行疗效及不良反应评价。
21例患者中完全缓解4例，部分缓解9例，疾病稳定5例，疾病进展3例，临床总有效率为61.90%（13/21）。其中惰性淋巴瘤的总有效率为71.43%（5/7），侵袭性淋巴瘤为57.14%（8/14），两者差异无统计学意义（P=0.656）。
氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗利妥昔单抗治疗后复发难治的NHL患者效果较好。
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非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液系统常见恶性肿瘤。近年来CD20阳性B细胞淋巴瘤的治疗多以R-COHP方案为首选，利妥昔单抗的应用使众多B细胞NHL患者预后大为改善。然而，仍有一部分B细胞淋巴瘤患者在使用利妥昔单抗后病情未能缓解或缓解后复发。我们采用氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗21例使用利妥昔单抗后病情复发难治的B细胞NHL患者，现报道如下。
回顾性分析2012年1月至2016年1月内蒙古医科大学附属医院血液内科收治的使用过利妥昔单抗后复发难治的NHL患者21例，随访36个月。所有患者均经病理组织学确诊，具有可评价病灶，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分0~2分，无重要脏器功能障碍，预计生存期3个月以上。其中男性13例，女性8例；年龄26~69岁，中位年龄51.1岁；国际预后指数（IPI）评分：2分5例，3分8例，4~5分8例；病理类型：惰性淋巴瘤7例[包括：滤泡性淋巴瘤（FL）4例，边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）3例]，侵袭性淋巴瘤14例[包括：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）11例，套细胞性淋巴瘤（MCL）3例]；Ann Arbor分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期6例。9例为复发患者，既往曾用过R-CHOP或R-ECHOP方案化疗6~8个周期；12例为难治患者，既往至少接受过R-CHOP或R-ECHOP方案化疗4~6个周期。所有患者治疗前无重要脏器功能障碍，血常规、肝肾功能、心电图大致正常。
21例患者均给予氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗。具体为氟达拉滨25 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；异环磷酰胺1.2 g/m2，静脉滴注，第1天；于异环磷酰胺后第0、4、8 h应用美司钠预防出血性膀胱炎，每次用量为当日异环磷酰胺的20%，静脉注射。2个月为1个治疗周期，每个周期行疗效及不良反应评价。每例患者至少完成4个周期以上治疗。所有患者均签署化疗知情同意书。治疗前后及过程中密切观察患者临床表现，并行血常规、肝肾功能、心电图、影像学检查。如出现Ⅳ度骨髓抑制或Ⅲ度其他不良反应，则下1个疗程减量25%。
化疗前详细记录病灶大小，每2个周期化疗后行影像学检查。每周期化疗前查血、尿、粪常规、肝肾功能及心电图，化疗后每周监测血常规。化疗结束后每3个月随访1次，末次随访时间为2016年1月31日。疗效按Cheson标准进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），以CR+PR计算临床治疗总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。不良反应按1981年世界卫生组织（WHO）标准分为0~Ⅳ度。
采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用Fisher确切概率法进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
21例患者中CR 4例，PR 9例，SD 5例，PD 3例，总有效率为61.9%，疾病控制率为85.7%（表1）。其中惰性淋巴瘤总有效率为74.4%（5/7），疾病控制率为100.0%（7/7）；侵袭性淋巴瘤总有效率为57.1%（8/14），疾病控制率为78.6%（11/14），两者总有效率相比差异无统计学意义（P=0.656）。
氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗使用利妥昔单抗后复发难治非霍奇金淋巴瘤的疗效（例）
氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗使用利妥昔单抗后复发难治非霍奇金淋巴瘤的疗效（例）
| 病理类型 | 例数 | CR | PR | SD | PD | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 侵袭性淋巴瘤 | 14 | 2 | 6 | 3 | 3 | |
| DLBCL | 11 | 2 | 5 | 2 | 2 | |
| MCL | 3 | 0 | 1 | 1 | 1 | |
| 惰性淋巴瘤 | 7 | 2 | 3 | 2 | 0 | |
| FL | 4 | 1 | 2 | 1 | 0 | |
| MZL | 3 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 合计 | 21 | 4 | 9 | 5 | 3 | |
注：DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；MCL为套细胞性淋巴瘤；FL为滤泡性淋巴瘤；MZL为边缘区B细胞淋巴瘤；CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定；PD为疾病进展
所有患者不良反应主要为骨髓抑制、感染及消化道反应，其中骨髓抑制较为常见。有3例患者因血液学不良反应药物剂量减少25%，血液学不良反应轻的患者予以粒细胞集落刺激因子或血小板生成素治疗后均可恢复。有5例患者出现呼吸道感染，其中2例为肺炎，3例为上呼吸道感染，予抗感染治疗后均可痊愈，但肺炎患者延期化疗1周。部分患者有轻微消化道反应，表现为轻度恶心，无呕吐、腹泻等。本组患者因使用异环磷酰胺前予以美司钠保护，未发现泌尿道不良反应。
近年来，肿瘤治疗的新靶点和相应的靶向药物层出不穷，包括淋巴瘤的免疫治疗及新方案[1,2,3]，尤其新药的研发，如BTK抑制剂、依维莫司、抗CD30单抗、依鲁替尼及来那度胺等[4,5,6,7,8]，对于改善患者预后有重大意义，但这些药物尚未广泛应用于临床。因此二线方案成为临床医生的首选，如EPOCH、三氧化二砷联合ICE、GDP等方案[9,10,11]，也使部分患者受益。我们采用氟达拉滨联合异环磷酰胺方案对21例使用利妥昔单抗后病情难治或复发的NHL患者进行治疗，结果显示总有效率为61.9%，疾病控制率为85.7%，治疗效果满意。
根据淋巴瘤的病情演变情况，可分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。本组惰性淋巴瘤总有效率为74.4%，侵袭性淋巴瘤总有效率为57.1%，两者差异无统计学意义（P=0.656），表明氟达拉滨联合异环磷酰胺方案对所有淋巴瘤患者都有效，但因本组例数较少，仍需扩大样本量予以证实。
本组患者不良反应主要为骨髓抑制、感染及消化道反应，其中骨髓抑制较为常见，未发生严重不良反应。故采用氟达拉滨联合异环磷酰胺方案治疗利妥昔单抗后复发难治的NHL，患者基本可耐受化疗。总之，由于复发难治性患者往往年龄偏大，基础疾病多，既往已使用多种化疗药物，再次化疗需考虑药物的总量及基础疾病用药情况，本方案无蒽环类药物及激素，不良反应相对小，大部分患者能耐受，可在临床推广。
利益冲突 无
