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血清单克隆免疫球蛋白在慢性B淋巴细胞增殖性疾病中的表达及其意义
白血病·淋巴瘤, 2017,26(2) : 97-101. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.02.010
摘要
目的

研究血清单克隆免疫球蛋白（McIg）在慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）中的表达情况，分析其临床意义及可能来源。

方法

回顾性分析2006年5月至2015年5月1 147例初诊B-CLPD患者临床资料，分析血清McIg表达情况及预后相关因素，探讨其来源。

结果

1 147例B-CLPD患者中淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）患者164例，其中140例（85.4%）存在McIg；非LPL/WM患者983例，其中50例（5.1%）存在McIg；两组McIg类型均以IgM型为主。McIg阳性LPL/WM组、McIg阳性的非LPL/WM组及McIg阴性组患者血清IgM浓度分别为（48.88±33.42）g/L、（27.9±15.23）g/L、（2.75±1.21）g/L，差异有统计学意义（P=0.000），McIg阳性的LPL/WM组IgM浓度高于McIg阳性非LPL/WM组（P=0.000），且两组患者血清IgM浓度均高于McIg阴性者（P值均为0.000）。分析16例McIg阳性非LPL/WM的B-CLPD患者显示，治疗后完全缓解期间单克隆IgG、IgM的水平变化均低于初诊时（P值分别为0.001、0.048）。非LPL/WM的B-CLPD患者中β2微球蛋白高水平组及染色体复杂核型组血清McIg阳性率分别高于β2微球蛋白低水平组（P=0.001）及染色体正常核型组（P=0.016）。47例McIg阳性的非LPL/WM患者中，38例（80.9%）血清McIg表达类型与肿瘤细胞表面Ig轻链的类型一致，二者中度相关（P<0.005）。

结论

部分非LPL/WM的B-CLPD患者血清中也存在McIg，且可能和预后有一定相关性。McIg可能是由肿瘤细胞或与肿瘤细胞有共同前体的细胞分泌的。

引用本文: 袁二辉, 李姮, 吕瑞, 等.  血清单克隆免疫球蛋白在慢性B淋巴细胞增殖性疾病中的表达及其意义 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2017, 26(2) : 97-101. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.02.010.
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慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）是一组累及外周血/骨髓的成熟B细胞克隆增殖性疾病[1]。包括原发白血病型和惰性淋巴瘤的白血病期。前者主要包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B幼稚淋巴细胞白血病（B-PLL）、毛细胞白血病（HCL）和脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类（B-LPD-U）。后者包括套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、结内边缘区淋巴瘤（NMZL）、黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）等，另外还有不能分类的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD-U）。单克隆IgM增高是LPL/WM的典型临床表现之一，但是除LPL/WM外的多种类型B-CLPD患者血清中也存在单克隆免疫球蛋白（McIg）。有关McIg对B-CLPD患者预后影响的报道较少，且存在争议。有报道称血清单克隆IgM阳性CLL患者预后较阴性患者差[2]，也有研究发现两组患者总生存并无差异[3]。为提高对伴McIg异常表达的B-CLPD患者的认识，我们回顾性分析近几年诊治的B-CLPD病例资料，探讨McIg的临床意义及其可能来源。

1　资料与方法
1.1　一般资料

回顾性分析2006年5月至2015年5月中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院淋巴瘤诊疗中心初诊的1 147例B-CLPD患者。LPL/WM患者164例，其中140例（85.4%）表达McIg；非LPL/WM患者983例，其中50例（5.1%）表达McIg。47例应用流式细胞术检测骨髓肿瘤细胞表面Ig轻链类型，16例获得完整的9年病历资料。收集患者的临床资料，包括性别、年龄、诊断、Ig定量、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白（β2-MG）、免疫表型、染色体核型等。

1.2　血清Ig表达的检测

McIg类型判定通过SPIFE/SPIFE2000全自动电泳仪和扫描仪记载结果获得，浓度采用速率散射比浊法检测。正常标准为血清蛋白电泳及免疫固定电泳均阴性；血清IgG、IgA和IgM的正常值分别为7.00~16.00 g/L、0.70~4.00 g/L和0.40~2.30 g/L。

1.3　统计学方法

采用SPSS 19.0软件。年龄以中位数（范围）表示。各分组Ig定量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示。为避免实验室误差或临床其他因素对研究结果的影响，对各分组中一些极端值应用SPSS软件的频率程序剔除。组间计量资料比较采用单因素方差分析，然后用Scheffe法进行两两比较。同一患者治疗前后McIg浓度的比较采用配对样本t检验。两样本率的比较及双向无序分类资料的关联性分析采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　McIg在B-CLPD中的表达

1 147例B-CLPD患者中多为中老年人，男性多于女性。在原发疾病类型分布上，LPL/WM中McIg阳性率较高；非LPL/WM患者中，边缘区淋巴瘤（MZL）McIg阳性率较高，高于CLL、FL等类型（表1）。Ig类型以IgM型为主。

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表1

血清单克隆免疫球蛋白（McIg）在慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者中的表达情况

表1

血清单克隆免疫球蛋白（McIg）在慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者中的表达情况

项目例数McIg阳性McIg阴性
IgG型IgM型IgA型合计
年龄[岁，中位数（范性别[例（%）]1 14758（43～76）56（35～80）49（32～60）55（32～80）58（21～86）
 男69614（2.0）118（17.0）5（0.7）137（19.7）559（80.3）
 女4517（1.6）45（10.0）1（0.2）53（11.8）398（88.2）
疾病类型[例（%）]      
 LPL/WM1649（5.5）128（78.0）3（1.8）140（85.4）24（14.6）
 非LPL/WM98312（1.2）35（3.6）3（0.3）50（5.1）933（94.9）
  CLL/SLL4773（0.6）7（1.5）1（0.2）11（2.3）466（97.7）
  SMZL854（4.7）4（4.7）1（1.2）9（10.6）76（89.4）
  MALT1802（11.1）02（11.1）16（88.9）
  NMZL30012（40.0）012（40.0）18（60.0）
  FL1071（0.9）001（0.9）106（99.1）
  MCL9902（2.0）02（2.0）97（98.0）
  HCL4901（2.0）01（2.0）48（98.0）
  B-PLL12000012（100.0）
  B-LPD-U1064（3.8）7（6.6）1（0.9）12（11.3）94（88.7）

注：LPL/WM为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；CLL/SLL为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；SMZL为脾边缘区淋巴瘤；MALT：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；NMZL为结内边缘区淋巴瘤；FL为滤泡淋巴瘤；MCL为套细胞淋巴瘤；HCL为毛细胞白血病；B-PLL为B-幼淋巴细胞白血病；B-LPD-U为脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类

2.2　Ig定量结果

共剔除各分组中极端值108例，其中McIg阳性组12例（LPL/WM 9例，非LPL/WM 3例），McIg阴性组96例。McIg阳性的LPL/WM组、McIg阳性的非LPL/WM组及McIg阴性组患者血清IgM浓度差异有统计学意义（F=43.55，P=0.000），McIg阳性的LPL/WM组IgM浓度高于McIg阳性的非LPL/WM组（P=0.000），且两组患者血清IgM浓度均高于McIg阴性组（均P=0.000）（表2）。三组患者血清IgG浓度差异有统计学意义（F=25.63，P=0.000），但McIg阳性的LPL/WM组IgG浓度与McIg阳性的非LPL/WM组间差异无统计学意义（P=0.385），而两组患者血清IgG浓度均高于McIg阴性组（均P=0.000）（表2）。三组患者血清IgA浓度差异有统计学意义（F=21.25，P=0.000），但McIg阳性的LPL/WM组IgA浓度与McIg阳性的非LPL/WM组间差异无统计学意义（P=1.032），而两组患者血清IgA浓度均高于McIg阴性组（均P=0.000）（表2）。

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表2

不同类型慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者血清中各型免疫球蛋白（Ig）定量结果（g/L，±s）

表2

不同类型慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者血清中各型免疫球蛋白（Ig）定量结果（g/L，±s）

组别例数IgMIgGIgA
McIg阳性组    
 LPL/WM13148.88±33.42ab37.03± 2.79a8.43±2.06a
 非LPL/WM4727.90±15.23a30.58±17.79a8.32±5.20a
McIg阴性组8612.75± 1.2112.35± 7.241.78±1.55

注：McIg为单克隆免疫球蛋白；LPL/WM为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；与McIg阴性组相比，aP<0.05；与McIg阳性的非LPL/WM组相比，bP<0.05

2.3　McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者治疗前后McIg水平变化

分析McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者初诊时与经治疗达完全缓解时血清单克隆IgG、IgM各8例水平变化，结果显示二者水平在完全缓解期间均低于初诊时[（21.95±6.87）g/L比（10.98±2.58）g/L，t=5.472，P=0.001；（26.62±27.71）g/L比（11.53±5.92）g/L，t=2.391，P=0.048]（图1）。

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图1
McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者治疗前后血清单克隆IgG、IgM水平的变化
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McIg：单克隆免疫球蛋白；LPL/WM：淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；B-CLPD：慢性B淋巴细胞增殖性疾病

图1
McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者治疗前后血清单克隆IgG、IgM水平的变化
2.4　McIg表达与非LPL/WM患者预后相关因素的单因素分析

非LPL/WM患者中，β2-MG高水平组、染色体复杂核型组的McIg阳性率高于相应β2-MG低水平组及核型正常组（均P<0.05），TP53突变组McIg阳性率高于无TP53突变组，但差异无统计学意义（P=0.703）（表3）。McIg表达在不同性别、年龄、乳酸脱氢酶水平、荧光原位杂交（FISH）IgH亚组间差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。

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表3

非淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者预后相关因素与血清单克隆免疫球蛋白（McIg）表达的单因素分析[例（%）]

表3

非淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）患者预后相关因素与血清单克隆免疫球蛋白（McIg）表达的单因素分析[例（%）]

因素例数McIg阳性χ2值P值
性别    
 男57732（5.55）0.6110.283
 女40618（4.43）
年龄（岁）    
 ≥5847529（6.11）1.9760.160
 <5850821（4.13）
乳酸脱氢酶（U/L）    
 >25028714（4.88）0.0360.849
 ≤25069636（5.17）
β2微球蛋白（mg/L）    
 >2.513345（33.83）11.9940.001
 ≤2.5494（8.16）
FISH IgH（%）    
 >4.18276（22.22）0.1370.712
 ≤4.1811730（25.64）
FISH TP53（%）    
 >2.89247（29.17）0.1450.703
 ≤2.8911830（25.42）
染色体复杂核型    
 有117（63.64）5.8190.016
 无7718（23.38）

注：FISH为荧光原位杂交

2.5　McIg阳性的非LPL/MW患者McIg类型与肿瘤细胞表面Ig轻链类型的相关性

分析47例表达McIg的非LPL/WM的B-CLPD患者血清免疫固定电泳检测的单克隆Ig类型与流式细胞术检测的骨髓肿瘤细胞表面Ig轻链类型的相关性，结果显示38例（80.9%）患者血清McIg类型与肿瘤细胞表面Ig轻链类型一致，二者中度相关（χ2=22.58，P<0.005，Pearson列联系数C=0.57）（表4）。

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表4

47例血清单克隆免疫球蛋白（McIg）阳性非淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的慢性B淋巴细胞增殖性疾病患者McIg类型与肿瘤细胞表面Ig轻链类型的关系（例）

表4

47例血清单克隆免疫球蛋白（McIg）阳性非淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的慢性B淋巴细胞增殖性疾病患者McIg类型与肿瘤细胞表面Ig轻链类型的关系（例）

肿瘤细胞表面Ig轻链类型血清McIg类型合计
IgGκIgGλIgMκIgMλ
κ+λ-7020128
κ-λ+135817
κ-λ-或κ+λ+10102
合计9326947
3　讨论

Ig是一组具有抗体活性的蛋白质，是由接触抗原后的B细胞增殖、分化成的浆细胞合成和分泌的。血液中大量出现McIg是机体异常的表现，常见于多发性骨髓瘤（MM）、LPL/WM等恶性浆细胞病。

临床上我们检测到一些非LPL/WM的B-CLPD患者血清中也出现McIg，其中以SMZL、MALT、NMZL、B-LPD-U多见，McIg类型均以IgM型为主。本研究结果显示，在非LPL/WM的B-CLPD各类型中，MZL的McIg阳性率较高，其中SMZL和MALT型MZL均为11%左右，而NMZL高达40.0%，同时B-LPD-U也在11%左右，高于CLL、FL等类型。Economolpoulos等[4]统计了255例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中44例（17.25%）血清中出现McIg，且研究表明大多数McIg在疾病进展阶段出现。本研究非LPL/WM的McIg阳性率明显低于上述报道，除了具体病种组成差异外，我们在临床上并没有对所有Ig正常的患者进行免疫固定电泳检查，因此可能漏诊部分McIg量较低的患者。Pangalis等[5]回顾性分析了41例McIg为IgM的非浆细胞病的B细胞疾病患者，其中9例CLL，5例SLL，14例MZL，5例MCL，2例FL，2例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2例冷球蛋白血症，2例未另行分类的低度恶性淋巴瘤，发现McIg主要出现于一些惰性的、成熟阶段的B细胞肿瘤。

本研究对患者血清Ig检测发现，LPL/WM患者血清单克隆IgM浓度多在30 g/L以上，非LPL/WM患者IgM浓度多在30 g/L以下，LPL/WM组患者IgM浓度明显高于非LPL/WM组。我们进一步分析了47例McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者免疫固定电泳检测的血清McIg表达类型与流式细胞术检测出骨髓肿瘤细胞表面Ig轻链类型的关系，发现在绝大多数（80.9%）患者中二者轻链类型是一致的，由此推测该类患者血清中McIg可能是来源于骨髓中恶性增殖的肿瘤细胞，或是由与肿瘤细胞有共同前体的浆细胞分泌的。Fu等[6]早在1979年就已在2例CLL患者血清中检测到克隆性Ig，进一步研究发现其血清中的单克隆IgM、CLL细胞膜表面IgM和胞内IgM具有一致基因型，从而推断部分患者血清中的McIg是由CLL肿瘤细胞自身分泌的。随后有研究者在CLL患者血清中检测到克隆性IgM、克隆性IgG及双克隆Ig，认为小部分CLL肿瘤细胞可以进一步向浆细胞分化[7]。在本组病例中，有7例（14.8%）McIg阳性的非LPL/WM患者血清McIg轻链类型与肿瘤细胞表面轻链类型不同，进一步查阅病历发现：这7例患者有3例存在感染，另有1例为乙型肝炎病毒携带者，1例合并风湿类疾病。故我们推测可能与患者合并感染及自身免疫性疾病有关，其具体机制及对疾病的预后意义目前尚不明确。

本研究通过对血清McIg表达情况及其与其他预后因素的关系进行分析发现，血清McIg的阳性率在β2-MG高水平组及染色体复杂核型组明显高于β2-MG低水平组及染色体正常核型组，提示McIg的出现可能和其他预后因素有一定相关性。有研究表明血清单克隆IgM与CLL患者的无治疗生存相关[8]。此外，国内外一些研究也表明，IgG、IgA能够促进肿瘤细胞的增殖[9,10,11,12]。

我们统计的50例McIg阳性的非LPL/WM的B-CLPD患者（包括定量中剔除的IgG、IgM、IgA型各1例）均未针对McIg本身进行特殊治疗，大部分患者经治疗控制原发病后，McIg水平可逐渐降至正常，而治疗未缓解或缓解后复发患者McIg水平并未下降或随疾病进展有增高趋势，提示McIg的分泌与肿瘤本身有一定相关性。

综上所述，本研究发现非LPL/WM的B-CLPD患者也常出现McIg，且在MZL等易出现浆细胞分化的疾病中McIg阳性率更高。McIg的出现可能是由肿瘤细胞或共同的前体细胞分泌的，但是需要进一步研究来证实其关系和发生机制。

利益冲突

利益冲突　无

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