目前，HDC/ASCT是复发难治性淋巴瘤的标准治疗策略，但有近一半患者移植后复发。BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）是最常用的预处理方案。由于卡莫司汀可诱发危及生命的肺炎，近年来用大剂量苯达莫司汀（200 mg/m²）替代卡莫司汀的Be-EAM方案受到关注。加拿大温哥华和意大利佩萨罗一项回顾性研究^[2]，对比26例接受Be-EAM治疗患者与52例接受BEAM治疗患者，ASCT后2年无进展生存（PFS）率（63%比56%，P=0.498）和总生存（OS）率（91%比87%，P=0.150）差异均无统计学意义。尽管Be-EAM组感染、黏膜炎等不良事件发生率高于BEAM组（54%比31%，P=0.083；35%比10%，P=0.011），提示具有更大的不良反应，但对于患有博来霉素相关性肺炎等禁用BEAM方案的患者，该研究为他们提供了切实可行的替代方案。

ASCT后复发的HL患者预后很差，allo-HSCT成为长期生存的唯一可能途径。allo-HSCT的免疫细胞具有杀灭受者肿瘤细胞的效应，称为移植物抗淋巴瘤效应（GVL），但对于某些复发难治性患者，肿瘤生长速度超过GVL，使得allo-HSCT效果不佳。针对这类患者，美国MD安德森癌症中心^[3]报道了一种以大剂量吉西他滨、氯法拉滨和白消安为预处理的allo-HSCT方案，10例HL患者客观缓解率（ORR）、CR率均为75%，为今后此类患者治疗提供了经验。

此外，对于缺乏人类白细胞抗原相合（HLA-id）同胞供者的患者而言，单倍型相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）被认为是一种替代方法。意大利罗扎诺研究中心一项回顾性研究^[4]中，对比了133例HLA-id移植和65例Haplo-HSCT患者，其中所有接受Haplo-HSCT的患者均采用非去除T细胞（TCR）模式，并在移植后应用环磷酰胺诱导免疫耐受。结果发现与HLA-id组相比，接受Haplo-HSCT患者的2年PFS和复发率有着显著优势（75%比47%，P<0.001；11%比34%，P<0.001），OS和非复发死亡差异无统计学意义。这一发现颠覆了对传统供体选择的认识，但仍需要进行前瞻性的对照研究得出明确结论。

UCBT是复发难治性HL患者的替代方案。133例HL患者在欧洲骨髓移植协作组（EBMT）接受了UCBT，其中90例之前接受过ASCT，19例接受过2次ASCT，UCBT移植前45%患者获CR，28%患者获部分缓解（PR），27%为复发难治性。整体来看，接受UCBT后3年OS率为48%，PFS率为28%，然而对于复发难治性患者3年OS率仅为26%^[5]。可见，相比于UCBT前状态为CR、PR患者，复发难治性患者OS和PFS率明显较低，提示在UCBT前应考虑联合应用新的治疗药物以尽可能获得缓解。

波兰淋巴瘤研究小组（PLRG）的一项前瞻性多中心研究^[6]，探索了BGD方案作为复发难治性HL患者二线化疗的安全性和有效性，具体方案为苯达莫司汀90 mg/m²（第1、2天），吉西他滨800 mg/m²（第1、4天），地塞米松20~40 mg（第1天至第4天），共4个疗程，21 d为1个疗程。结果显示19例接受BGD方案患者中CR 14例，PR 2例，疾病进展（PD）2例。PR患者增加2个周期BGD方案治疗后全部转为CR。治疗过程中所有不良反应均在可接受范围内，该方案作为复发难治性HL患者的二线治疗结果令人鼓舞。

BV是一种靶向CD30的抗体-药物免疫缀合物（ADC），由抗CD30抗体和微管抑制剂auristatin E（MMAE）组成，可以通过将表达CD30的R-S细胞的微管破裂引发抗肿瘤免疫应答，诱导肿瘤细胞凋亡。BV被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发难治性HL及ASCT后或2次化疗后疾病有进展不能接受移植的HL患者。阿根廷的一项多中心回顾性研究^[7]报道了BV单药或联合苯达莫司汀（BV-B）治疗复发难治性cHL的安全性和有效性。93例患者有完整的数据并可评价疗效，其中71例接受BV单药治疗，22例接受BV-B治疗。中位随访13个月，接受BV治疗患者1年PFS率41%，OS率75%，ORR 61%，CR率28%；BV-B组患者1年PFS率42%，OS率95%，ORR 86%，CR率55%。这一发现增加了支持BV单药治疗的有效性以及BV-B高ORR和CR率的证据。意大利那不勒斯的一项回顾性研究^[8]也证实了大剂量苯达莫司汀联合BV治疗对复发难治性HL更加有效，研究针对32例ASCT失败患者，对比标准剂量苯达莫司汀（A组）、BV单药（B组）及大剂量苯达莫司汀联合BV（C组）三种方案，C组ORR达100%，优于A、B两组（分别为40%和63.6%），且C组所有患者之后均成功接受第二次ASCT并持续CR（平均随访33.4个月）。而在23例儿童或青少年复发难治性HL中，意大利罗马的相关研究^[9]也发现了类似的结果，进一步证实了苯达莫司汀联合BV的疗效及安全性，同时这种组合被认为是通往ASCT或allo-HSCT的桥梁。当然，这些结果有待通过更多患者的前瞻性对照研究来验证。

cHL的炎症/免疫细胞微环境中，表达PD-1配体的肿瘤细胞利用PD-1途径来逃避免疫应答。HDT/ASCT和BV治疗后复发的HL患者预后往往较差，对于这一类患者，抗PD-1治疗成为可能的治疗方案。Nivo是一种PD-1抑制剂，可以通过阻断PD-1受体，抑制PD-1配体的结合，从而恢复有效的抗肿瘤免疫应答。在CheckMate 205 Ⅱ期临床试验^[10]中，Nivo在ASCT失败的患者中显示出高的ORR、持久的疗效和可接受的安全性。第59届ASH年会更新了该研究的进展，显示进展的患者继续治疗后肿瘤负荷稳定降低，17个月的OS率为84%，提示进展后治疗的患者仍能从持续的Nivo治疗中获益。

同样，对于Nivo治疗失败的复发难治性cHL患者，俄罗斯帕夫洛夫医科大学团队^[11]探索了Nivo联合另一种化疗药物治疗的安全性和有效性。29例患者被分别纳入Nivo联合苯达莫司汀（19例）及Nivo联合BV（10例）两个亚组。在苯达莫司汀组中，ORR为90%，CR率为40%，89%患者发生不同程度的药物相关不良反应，其中32%患者发生了3级以上的不良反应，但都在可控范围内。而在BV组中，ORR为75.0%，CR率为37.5%，50.0%患者发生不同程度不良反应。虽然只是早期数据，但提示苯达莫司汀或BV联合Nivo可能是复发难治性cHL患者有效的挽救治疗方案。

美国加州希望城国家医疗中心更新了一项Nivo联合BV治疗复发难治性HL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验^[12]结果，60例进行疗效评价的患者中，CR率62%，ORR 85%。通过外周血免疫分型、血清细胞因子/趋化因子分析、T细胞受体测序和细胞内细胞因子染色来评估Nivo和BV对免疫系统的影响，结果发现BV的第一剂量导致促炎性细胞因子和趋化因子水平升高，血清胸腺和活化调节趋化因子（TARC）水平降低，并在使用Nivo后维持。同时BV使用1个疗程后调节性T细胞（Treg）和其他T细胞亚群减少，而联合Nivo后T细胞亚群升高。研究结果显示BV联合Nivo是一种耐受性良好且有效的挽救治疗方案，可提高CR率并改善ASCT后反应的持久性。

随着Nivo、Pembro的上市，PD-1抑制剂在实际临床工作中应用增多。美国的一项多中心回顾性研究^[13]，报道了Nivo在"真实世界"的治疗经验。来自美国7个中心的42例患者接受Nivo治疗后的ORR为62%，CR率为45%，最佳反应的中位时间为3个月，12个月OS率和PFS率分别为96%和65%。43%患者出现不良反应，最常见的是甲状腺功能减退（4例）、皮疹（4例）、肺炎/呼吸困难（3例）和结肠炎（3例）。在"真实世界"中观察到的ORR、PFS、OS和不良反应与临床试验相似，但CR率更高，支持PD-1抑制剂在复发难治性cHL中的重要作用。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼已经在B细胞淋巴瘤中表现出抗肿瘤活性，它同时是白细胞介素2诱导型激酶（ITK）的不可逆抑制剂，其在T细胞信号转导中具有关键作用。过去认为伊布替尼单药对HL没有抗肿瘤效应，但有研究发现在细胞系和动物模型中BCR通路抑制对HL活性有影响，提示伊布替尼在复发难治性HL患者中有潜在的治疗益处。美国卡马诺斯癌症研究所一项Ⅱ期试验^[14]中，使用伊布替尼单药（560 mg）治疗9例曾经使用过BV及ASCT的复发难治性HL患者，其中6例接受了治疗评估，中位随访10个月，ORR为17%，1例获PR，4例为SD。所有不良事件均为1~2级，未发生3级及以上的不良事件。该研究的早期结果提示伊布替尼在复发难治性HL患者中的有效性及耐受性良好，但仍需进一步跟踪。美国加州希望城国家医疗中心在一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验^[15]中，尝试对复发难治性HL患者进行伊布替尼联合BV治疗。结果显示，虽然两药联用ORR（69%）与单独使用BV相似，但疾病控制率为100%，CR率为46%，且特别令人鼓舞的是，1例先前单用BV无效患者获得了PR，而另1例曾使用BV达PR患者现在获得了CR。这些临床试验为伊布替尼联合BV提供了依据，尤其为那些单用BV疗效不佳的患者提供了可能的治疗途径。

CAR-T是一类用CAR修饰的T细胞，可通过抗原、抗体结合的原理特异性识别肿瘤细胞表面抗原，避免T细胞受主要组织相容性复合体（MHC）限制和因MHC下调或丢失产生的肿瘤细胞免疫逃逸。CAR-T疗法在HL中未有涉及，主要因为HRS细胞被认为是CD19阴性细胞。美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心另辟蹊径，将肿瘤微环境中CD19阳性的HRS前体细胞和反应性细胞作为CD19 CAR-T的潜在治疗靶标，从而设计了输注CD19 CAR-T来治疗复发难治性HL的临床试验^[16]。该中心通过mRNA电穿孔的方式，将编码嵌合抗CD19免疫受体scFv（RNA CART19）细胞的mRNA整合入患者自身T细胞，从而制备具有杀伤功能的CAR-T。参与试验的5例患者中，4例CAR-T成功制备并回输，输注后2 h内即可在外周血中检测到RNA CART19细胞，并持续48 h以上。治疗期间未发生3级以上血液学不良反应及细胞因子释放综合征，28 d的ORR为50%，其中CR、PR各1例。提示CAR-T治疗在HL患者中具有可行性和安全性。然而CAR-T治疗后CR的患者在3个月后进展，反映了目前CAR-T只能产生短暂的效应，有待通过后续研究提供解决方案。