滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B细胞，是我国最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。该病异质性强，一线标准方案治疗后中位无进展生存（PFS）期为6~8年，6年总生存（OS）率可达87.4%，但仍有大部分患者最终会出现疾病的复发或一线标准方案治疗后短期内疾病进展。第59届美国血液学会（ASH）年会上，FL相关摘要有100余篇，为NHL领域报道最多的亚型，足以彰显人们对FL的重视。现结合会议报道对FL的最新研究进展进行介绍。

利妥昔单抗维持治疗目前已经成为FL一线标准治疗方案。PRIMA研究^[1]早期数据显示，R-CHOP/CVP方案诱导治疗后，给予2年利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m²，每2个月1次）可显著延长FL患者的PFS时间，中位随访36个月时，接受维持治疗与观察组患者的PFS率分别为74.9%和57.6%（P<0.000 1）；中位随访73个月时，两组的PFS率分别为59.2%和42.7%（P<0.000 1）^[2]。至2016年12月31日所有患者中位随访时间为9.8年。观察组中位PFS时间为4.1年，利妥昔单抗维持组为10.5年（P<0.000 1）。中位距下一次抗淋巴瘤治疗时间，观察组为6.6个月，而利妥昔单抗维持治疗组未达到。预计10年无治疗率利妥昔单抗维持组为53%，观察组为41%。但两组10年OS率均为80%。虽然OS率差异无统计学意义，但利妥昔单抗维持组有超过半数的患者无疾病进展（疾病进展风险降低38%）或者不需要新的抗淋巴瘤治疗（再次治疗风险降低33%）。最后报告指出，在利妥昔单抗维持治疗期间疾病进展则预后极差^[3]。

目前鲜见大规模的随机临床研究来评价苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案后利妥昔单抗维持治疗对PFS和OS的影响，但一组研究数据^[4]非常值得关注。数据来自美国13家肿瘤中心的640例接受BR方案治疗的FL患者，中位年龄60岁，男性占52%，FL国际预后指数（FLIPI）评分低危20%，中危38%，高危41%；91%为Ⅰ~Ⅱ期患者；死亡63例。是否接受利妥昔单抗维持治疗由医生或患者本人决定，584例接受超过4个疗程BR方案治疗的患者中，394例患者对诱导治疗有效，可进入利妥昔单抗维持治疗或观察，更多的患者选择了利妥昔单抗维持治疗。260例选择利妥昔单抗维持治疗的患者完全缓解（CR）率71%，部分缓解（PR）率28%。134例选择观察的患者中CR率58%，PR率32%。利妥昔单抗维持治疗的方式包括：每2个月1次（66%）、每3个月1次（30%）、每6个月1次（4%）。维持治疗组PR患者3年PFS率为80%，观察组为44%（P=0.002）；维持治疗组CR患者3年PFS率为86%，观察组为80%（P=0.54）。多变量分析发现FLIPI高危与较差的PFS相关。这一数据分析显示，对于BR方案诱导后获得PR的患者，利妥昔单抗维持治疗可以显著延长其PFS，但是获得CR的患者目前还没有从利妥昔单抗维持治疗中获益。而且与其他研究一样，无论是维持治疗还是观察，患者的OS无差异。同样，来自华盛顿大学医学院的Kahl等^[5]的BRIGHT研究中利妥昔单抗维持治疗结果显示，BR方案诱导治疗后，再接受2年利妥昔单抗维持治疗的患者比未维持治疗的患者获得了更长的PFS时间，且OS时间有延长的趋势。值得注意的是，由于入选患者是研究人员自行决定的，因此存在选择偏倚。还需要随机分组的临床研究来进一步证实BR方案后维持治疗是否也能使患者获益。

StiL NHL7-2008 MAINTAIN研究^[6]观察了BR方案诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗2年和4年的差异。611例患者纳入研究，对552例患者进行了评价，总有效率（ORR）为90%，然后患者进入2年利妥昔单抗的维持治疗。能够耐受治疗的患者随机分为两组：继续利妥昔单抗维持治疗2年组（178例）和观察组（172例）。中位观察36个月，两组中位PFS和OS时间均未出现。利妥昔单抗维持治疗4年组的PFS优于2年组，但差异无统计学意义，且两组间OS差异也无统计学意义。与既往NHL研究中的BR组患者相比，利妥昔单抗维持治疗4年可显著延长患者的PFS时间（P=0.007 4），但这一优势并没有转化为延长患者的生存期（P=0.945 6）。

为进一步延长初治FL患者的生存期，人们进行了不同的尝试。既往的研究已经证实以obinutuzumab（GA101）为基础的免疫化疗加GA101维持治疗初诊的FL，较以利妥昔单抗为基础的免疫化疗加利妥昔单抗维持治疗可显著延长患者的PFS时间^[7]。而且已经证实BR联合硼替佐米的方案治疗复发难治性FL获得了非常好的疗效，ORR为88%，CR率为53%^[8]。

来自美国俄亥俄州立大学综合肿瘤中心的Blum等^[9]报道了CALGB50904研究的结果。该研究是一个观察奥法木单抗+苯达莫司汀方案对比奥法木单抗+苯达莫司汀联合硼替佐米方案以及维持治疗的临床2期研究。135例患者纳入研究，随机分为两组：A组奥法木单抗1 000 mg第1天，苯达莫司汀90 mg/m²第1、2天），35 d为1个疗程，共6个疗程。诱导治疗结束后每2个月给予奥法木单抗1 000 mg第1天，共4次。B组奥法木单抗1 000 mg第1天，苯达莫司汀90 mg/m²第1、2天），硼替佐米1.6 mg/m²第1、8、15、22天），35 d为1个疗程，共6个疗程。之后予奥法木单抗1 000 mg第1天，硼替佐米1.6 mg/m²第1、8、15、22天，每2个月1次，共4次。A组ORR为95%，CR率为59%；B组ORR为89%，CR率为60%，两组CR率差异无统计学意义。A组中位随访25个月（1~70个月），2、3、4年PFS率分别为81%、64%、53%；B组中位随访22个月（1~69个月），2、3、4年PFS率分别为77%、71%、67%。两组4年OS率分别为81%和75%，差异无统计学意义。虽然两组3~4级的不良反应相似，但B组因硼替佐米的加入，而导致更多的剂量调整和早期治疗中断。该研究显示奥法木单抗+苯达莫司汀方案的CR率优于既往研究中的BR方案，但3年PFS率相似，因此需进一步的大规模的随机研究来观察奥法木单抗+苯达莫司汀方案是否和GA101+化疗一样可以延长PFS。

BIONIC研究^[10]是一项2期临床研究，该研究将初诊需要治疗的高危FL患者（大肿块或FLIPI评分3~5分）按1∶2∶2的比例随机分为三组：A组（BR-R），BR方案诱导治疗6个疗程后，给予利妥昔单抗维持治疗，每2个月1次，共2年。B组（BVR-R），BR方案+硼替佐米诱导治疗6个疗程，此后给予利妥昔单抗维持治疗，每2个月1次，共2年。C组（BR-LR），BR方案诱导治疗6个疗程后，给予利妥昔单抗维持治疗，每2个月1次，共2年，同时给予来那度胺持续治疗1年。289例患者纳入研究，排除32例，最终各组患者分别为60、85、112例。结果显示BR-R组和BVR-R组诱导治疗的CR率分别为58%、74%（P=0.016）；1年后的无病生存（DFS）率分别为72%、45%（P=0.000 7），研究者分析这种状况可能与BR-LR组中断治疗的比例高（22%比10%），以及BR-LR组诱导结束时的CR率低（51%比68%）有关。而且BR-LR组与BR-R组相比，3~4级中性粒细胞减少（66%比20%）和中性粒细胞减少性发热的发生率（10%比2%）更高。3年时BR-R组、BVR-R组、BR-LR组的PFS率分别为76%、81%、74%（P=0.49），3年OS率分别为87%、90%、84%（P=0.37）。另外，在诱导治疗结束时CR患者的PFS和OS时间更长。因此研究者认为，虽然硼替佐米联合BR方案中可以提高CR率，但并未延长患者的PFS和OS时间，因此并不建议在诱导方案中加入硼替佐米。在利妥昔单抗维持治疗时加入来那度胺，患者的PFS和OS无差异，且增加了不良反应，因此也不支持在维持治疗时联合来那度胺治疗。报告最后指出，虽然硼替佐米是有效的，但需要新的生物学标志或更有效的药物，使患者获得PFS和OS的收益。另外来那度胺维持治疗疗效欠佳可能与BR方案对T细胞功能的抑制相关。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Younes等^[11]报道了GA101加苯达莫司汀联合PD-L1抑制剂atezolizumab（atezo）一线治疗诱导FL后给予GA101和atezo维持治疗的中期试验结果。42例患者纳入研究，研究的主要目标为诱导结束时独立评价委员会（IRC）依据卢加诺2014标准判定的CR率，次要目标包括研究者评价的ORR、CR率、PFS和无事件生存（EFS）。17例患者完成了诱导治疗，15例进入维持治疗。在可评价的40例患者中，IRC评价的CR率为75%，部分缓解（PR）率为10%，ORR为85%。研究者评价的CR率和PR率分别为85%和10%，ORR为95%。16例在基线时二代测序发现ctDNA阳性的患者，在诱导结束后均转为阴性。57%的患者出现3级以上不良反应，2例出现5级不良反应（1例为与治疗不相关的突然死亡，1例为与atezo相关的心脏事件）。4例患者退出研究，4例患者减量（均与苯达莫司汀相关）。常见治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和输液反应。G-benda-atezo联合方案显示出非常令人鼓舞的疗效，虽然出现了1例治疗相关性死亡，但总体不良反应可控。期待进一步研究来评价该方案的有效性和安全性。

虽然目前FL的初始治疗获得了非常好的疗效，并且维持治疗显著延长了患者的PFS时间，但FL仍是一种不可治愈的疾病，绝大多数患者要经历复发，接受二线甚至更多次治疗。目前小分子靶向药物治疗复发难治性淋巴瘤已经成为趋势。

程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂是近几年研究的热点，在霍奇金淋巴瘤中获得了非常好的疗效。美国MD Anderson治疗中心的Nastoupil等^[12]报道了pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗复发FL的Ⅱ期临床研究结果。30例患者接受治疗，中位年龄64岁。治疗方案为：利妥昔单抗375 mg/m²，第1、8、15、22天；pembrolizumab 200 mg每3周1次，16次。研究的主要终点是ORR。25例患者接受了有效性评价，ORR为64%，CR 12例，PR 4例，CR率为48%。中位治疗11个月，60%患者仍处于缓解状态。全部30例患者接受了安全性评估，总体不良反应轻微，大多数不良反应为1~2级，有5例患者因免疫相关反应而停止治疗。12例患者在治疗前进行了肿瘤中免疫细胞基因特征分析，结果发现高水平的CD8⁺ T细胞效应评分与获得CR相关。外周血单核细胞分析正在进行中。pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗复发FL获得了令人鼓舞的疗效，并且分析治疗前肿瘤中免疫细胞基因特征可能为预测疗效提供生物学指标。

INCB050465是一种高选择性和高效的新一代PI3Kδ抑制剂，与第一代PI3K抑制剂相比，肝脏不良反应更小。在一项INCB050465单药治疗复发难治性B细胞恶性淋巴瘤（包括14例FL）的1~2期研究^[13]中，14例FL患者中ORR为71%（10/14）。值得关注的是首次评价疗效时，28例NHL患者中26例获得了疗效。在安全性方面，3级以上非血液学不良反应为腹泻（6%），3级以上血液学不良反应为：中性粒细胞减少（19%）、淋巴细胞减少（18%）、血小板减少（10%）、白细胞减少（8%）、贫血（6%），没有出现有临床意义的氨基转移酶增高和卡波西肺囊肿肺炎。

第58届ASH年会上曾报道了一种新的cereblon泛素连接酶复合物CC-122联合GA101治疗复发难治性B细胞NHL（CC-122-NHL-001研究）的早期结果。第59届ASH年会再次发表了该研究进一步随访的结果。经过12个月的随访，入组的38例患者中有18例FL患者，其中早期复发及对利妥昔单抗和化疗双重耐药的患者10例，5例为早期复发。ORR为83%，CR率为50%。鉴于该去化疗的联合治疗方案在FL患者中治疗反应良好，一项采用该联合方案治疗来那度胺耐药FL的临床研究正在进行中^[14]。

虽然FL的治疗已经取得了非常好的疗效，大多数患者可获得长期生存，但仍有少数患者早期复发，快速出现耐药。因此，如何在诊断时更有效地发现这部分高危患者、发现FL患者新的生物学标志及靶向药物、制定个体化的治疗策略是下一步研究的方向。